高豪泽, 王佳欣, 杨雪柔, 刘瑞霞, 聂慧芳*

(1. 第四军医大学 药学院，陕西 西安 710032； 2. 西安医学院 药学院，陕西 西安 710021)

手性1-芳基四氢异喹啉是一类在天然产物和药物活性分子中广泛分布的药理活性优势骨架，例如cryptostyline II(1)[1]、 cryptostyline III[1](2)、如非竞争性AMPA受体拮抗剂[2](3)、强效TRPM8离子通道受体拮抗剂[3](4)、雌激素受体降解拮抗剂[4](5)和治疗膀胱多动症药物索利那新[5](6)等结构中都包含此类骨架(Chart 1)。因此，手性1-芳基四氢异喹啉骨架的构建一直受到广泛关注，现有合成方法一般是通过关环反应构建异喹啉骨架，如Bischler-Napieralski、 Pictet-Grams和Pomeranz-Fritish法等。环化产物再经过还原反应即可得到四氢异喹啉，或者直接经Pictet-Spengler法合成四氢异喹啉。然而这类方法不但总路线较长且收率低，最关键的是得到的产物均为外消旋体。

Chart 1

2011年，张绪穆等[6]报道了铱催化1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称氢化，获得最高99%ee的对映选择性。Ratovelomanana-Vidal等[7]于2013年分别以Noyori催化剂、甲酸三乙胺共沸物为手性催化剂和氢源实现了1-芳基-3,4-二氢异喹啉的不对称转移氢化反应，反应获得较好的对映选择性(82%～99%ee)。 2017年，Qu等[8]用亚胺还原酶也实现了这类底物的高对映选择性还原。总的来说，以1-芳基-3,4-二氢异喹啉类化合物为底物制备手性四氢异喹啉衍生物的研究已经获得了许多进展，但是这类亚胺底物的制备要用到一些刺激性大、腐蚀性强的酰氯、三氯氧磷或三氟甲磺酸酐等试剂，不符合环保、可持续发展等绿色合成理念。

近年来，分子内不对称还原胺化反应获得了长足的发展，多个课题组[9-10]应用手性金属催化剂实现了1-芳基四氢异喹啉类化合物的不对称合成，取得了较好的效果。……