霍志鹏, 刘 迪, 邱 峰

(天津中医药大学 中药学院 组分中药国家重点实验室，天津 301617)

近年来氘代药物逐渐成为新药研发的热点之一，氘代药物因氘(D)元素的同位素效应，有减缓药物代谢、改善药代动力学、减少毒性代谢产物以及抑制药物间的相互作用等优势。在原有上市药物或活性成分基础上进行氘代设计为常用策略，在保持原药物疗效的基础上，有望改善该药的代谢特性，降低用药剂量，发挥更稳定的治疗作用[1-2]。稳定同位素标记药物在生物样品检测中作为内标也有广泛的应用，在《中国药典》2020年版通则“9012 生物样品定量分析方法验证指导原则”中推荐生物样品质谱检测时，尽可能使用稳定同位素标记的内标[3]。脱水穿心莲内酯(穿心莲丁素)为穿心莲Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees的主要活性成分之一，现代药理研究显示，脱水穿心内酯和其衍生物具有具有抗炎、抗癌以及抗病毒等药理活性[4-6]。

Scheme 1

本研究合成了脱水穿心莲内酯15-位两个氘原子取代的15-二氘脱水穿心莲内酯，并考察了其在不同pH下的H-D交换速率，以期为脱水穿心莲内酯和其衍生物的氘代药物合成提供参考。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Advance 400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；LC-IT-TOFMS型液相联用离子阱飞行时间质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 15-二氘脱水穿心莲内酯的合成

量取四氢呋喃10 mL，加入无水亚硫酸2.0 g，振摇1 min，静置24 h后取上层除水的四氢呋喃备用。将上述四氢呋喃2 mL和氧化氘1 mL混匀，加入脱水穿心内酯(1) 30 mg，三乙胺50 μL，60 ℃反应4 h。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯=1/0～4/1,V/V)层析纯化，收集(二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1,V/V)主要流分，旋蒸浓缩蒸干后得白色粉末状固体(A)21 mg。……