程 伟, 张向龙, 赵雷振, 范亚锋, 油天钰, 袁文鹏*

(1. 齐鲁工业大学(山东省科学院) 山东省科学院菏泽分院 山东省生物工程技术创新中心，山东 菏泽 274000； 2. 山东友帮生化科技有限公司 山东省小分子杂环化合物工程实验室，山东 菏泽 274000)

哒嗪类化合物是一类重要的杂环化合物，在医药[1-3]、农药[4-5]、光电材料[6-7]等领域得到了大量使用，具有较高的应用价值。咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物是哒嗪类化合物中生物活性较强的一类，广泛应用于抗菌药物[8-9]、抗炎药物[10]、抗寄生虫药物[11-12]、抗癌药物[13-15]以及治疗帕金森疾病药物[16-17]的研发与生产。

6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸是一种重要的抗癌新药中间体，在白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂[13]、原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂[18-21]、异源二聚细胞因子(IL-2)抑制剂[22]、蛋白激酶(PRK)调节剂[23]、溴结构域蛋白(CBP/EP300)抑制剂[24]、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂[25-26]等抗癌新药的开发工作中表现出优异的生物活性，已有多个相关药物进入临床二期、三期实验，肿瘤抑制效果显著，具有重要的临床应用价值[27]。

目前，文献报道的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸的合成方法主要有两种：Bi等[13]以6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛为原料，经亚氯酸钠氧化过夜制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸。该方法原材料价格昂贵，需要柱层析纯化，且单步收率只有67%，不适合工业化放大。Liu等[28]先用甲酸乙酯和氯乙酸乙酯在乙醇钠催化下反应3 d合成2-氯-2-甲酰乙酯，再与3-氨基-6-氯哒嗪反应制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯，再经过氢氧化钠水解共3步制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸。……