唐瑞怡，郁琦

(中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院妇产科 国家妇产疾病临床研究中心,北京 100730)

脆性X智力障碍1号基因(fragile X mental retardation 1，FMR1)突变可导致严重智力障碍性疾病——脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)，前突变女性可能生育FXS患儿，及早筛查发现FMR1基因前突变可避免出生缺陷的发生，因此有必要对高风险育龄期女性进行FMR1基因筛查。卵巢储备功能下降是一个连续、渐进的过程，卵巢的卵泡逐渐耗竭最终发展至早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)。POI是指40岁前卵巢功能衰退，以闭经、促性腺激素水平升高、雌激素水平波动性下降为典型征象[1]。POI的终末阶段是卵巢早衰。研究表明，FMR1基因前突变与POI明确相关[2-3]，女性FMR1前突变携带者发生的POI可诊断为脆性X相关的POI(fragile-X-associated premature ovarian insufficiency，FXPOI)。近年已有中国人群中FXPOI发生率的报道，前突变在我国POI女性中的发生率是否高于健康人群还存在一定争议[4]。有学者将女性生育力已下降、卵巢储备已降低但尚未达到POI的阶段称为卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)，也称隐匿性POI。Man等[5]提出，排除其他已知原因，携带FMR1前突变的女性，月经尚规律、年龄<40岁的DOR可诊断为脆性X相关的卵巢储备功能下降。DOR与FMR1的相关性目前仍存在争议。另外，FMR1基因与整个卵巢功能衰退过程及相关评价指标的相关性以及该基因造成卵巢功能下降的机制也受到广泛关注。现对FMR1基因与卵巢功能下降的相关性研究进展予以综述。

1 FMR1基因及CGG重复序列

FMR1基因位于X染色体长臂(Xq27.3)，长38 kb，包含17个外显子。FMR1基因上游5′端非编码区存在一段CGG三核苷酸重复序列，在母胎遗传中发生不稳定的扩增，美国医学与遗传学会按照CGG重复扩增次数将其分为4类[6]：①正常，(CGG)n为5～44；②中间区又称灰区，(CGG)n为45～54；③前突变，(CGG)n为55～199；④全突变，(CGG)n≥200。

FMR1基因表达产物脆性X智力障碍蛋白(fragile X mental retardation protein，FMRP)主要表达于大脑、卵巢和睾丸组织，在神经突触的形成和大脑发育中起关键作用。……