张 静 张 赞 赵 磊 郭雅南 黄 蕤 许立达

(1.北京化工大学，北京 100029)(2.百奥赛图(北京)医药科技有限公司，北京 101111)

近年来使用靶向程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体1配体(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)等免疫检查点药物进行肿瘤免疫治疗越来越受到关注。其中，临床前动物模型选择是肿瘤免疫治疗中面临的十大重要挑战之一[1]。通过基因工程将人类基因插入动物体内，以提高动物在人类疾病研究中利用性，在疾病的基础研究和药物研究中都得到了广泛应用。基因人源化小鼠通过插入人类基因来替代相应的内源性小鼠基因使小鼠人源化，被广泛应用于人类疾病模型建立、肿瘤研究以及生物制药研究中[2-4]。单克隆抗体(monoclonal antibodies，mAbs)是临床治疗中成功率较高的一类药物[5-7]，但是人类和啮齿动物之间的某些单克隆抗体交叉反应性差会严重限制其临床前研究进程。目标蛋白的转基因人源化可以为在小鼠中验证人类单克隆抗体提供一种有效的方法。

CD40是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员，是一类共激活信号分子，主要由抗原提呈细胞(APC)如树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞和非免疫细胞，特别是肿瘤内皮细胞、上皮细胞和造血祖细胞，以及某些肿瘤细胞特别是B细胞恶性肿瘤和淋巴瘤表达[8-10]，其配体为CD40 L，主要在血小板、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和活化的T细胞上表达[11]。CD40与它的配体CD40 L相互作用可以激活APC，为T细胞活化提供共激活信号，启动效应性细胞毒T细胞反应。构建CD40人源化小鼠模型能够为CD40单克隆抗体药物开发以及在肿瘤治疗中的安全应用研究提供更多可选择的动物模型。……