龚纯，朱永苹，韩健，蒙毅，徐杉，周瑞东，谢小玲

(1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院消化内科，广西 南宁 530001)

0 引言

慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是各种原因导致胃固有腺体萎缩的一种慢性消化系统疾病。CAG的致病原因暂未明确，当前多认为主要由幽门螺杆菌感染所致，与患者生活习惯、基因易感性、环境、年龄等因素密切相关[1]。CAG临床症状缺乏特异性，据一项全国多中心研究显示[2]：CAG临床表现与消化不良症状相似，多表现为腹痛、腹胀、餐后饱胀感、嗳气、食欲缺乏等。据报道[3]，我国CAG的患病率明显高于世界其他国家。自20世纪末Correa提出肠型胃癌的发生发展模式以来，胃黏膜的萎缩就被公认为肠型胃癌发展中得重要一环，且胃癌发生的危险性与萎缩的范围和程度成正比[4-5]。CAG的发生、发展严重影响到患者生活质量及生命健康，对其积极有效的治疗具有重大的临床意义。祖国医学将CAG定为“胃脘痛”“痞满”范畴，多因“外感、饮食、情志及脾胃虚弱”所致[6]。当前西医治疗CAG主要以干预病因、改善症状治疗为主，常作根除HP、促进胃动力、保护胃黏膜等对症处理。但症状反复且副作用较多，难以达到理想疗效。随着中西医结合治疗消化系统疾病的不断发展，中医药在慢性萎缩性胃炎的治疗应用中日益频繁，且疗效突出。目前半夏泻心汤联合西药治疗胃食管反流病、消化性溃疡的疗效已得到系统评价论证[7-8]，随着半夏泻心汤联合西药治疗CAG的临床研究日益增多，当前仍缺乏其对CAG疗效的循证依据。故本项研究通过收集多个数据库(建库至今)中半夏泻心汤联合西药治疗CAG的有关RCT研究，采用Cochrane系统评价的方法进行Meta分析，以期为临床半夏泻心汤联合西药治疗CAG提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通 过 检 索 万 方、CNKI、维 普、PubMed以 及Cochrane Library等数据库中有关半夏泻心汤配合西药治疗CAG的有关文献，中文检索式以中国知网为例：#1 半夏泻心汤AND#2 西药 AND#3 慢性萎缩性胃炎。英文检索式PubMed为例：#1 Banxia Xiexin decoction AND#2 Western medicine AND#3 Chronic Atrophic Gastritis。检索日期均为建库至2020年8月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

关于半夏泻心汤联合西药治疗CAG的有关临床随机对照试验，排除非采用随机分配法的临床对照试验，每项研究样本含量均大于20例。

1.2.2 研究对象

诊断为慢性萎缩性胃炎的患者。

1.2.3 干预措施

①治疗组采用半夏泻心汤联合西药或以对照组为基础加用半夏泻心汤联合西药的疗法；②对照组予以单纯中药或西药治疗方法。

图1 文献检索流程图

1.2.4 疗效判定

①总有效率；②症状改善率；③Hp根除率；④胃镜检查改善率；⑤不良反应发生率。本次研究评估计分以CAG症状的严重程度为标准，进行疗效评估，症状总积分下降≥50%则视为计算总有效率的有效数据。

1.3 诊断标准

①纳入对象为经过内镜诊断标准以及病理组织学已确诊的慢性萎缩性胃炎的患者；②采用随机对照试验或仅出现随机字样的临床对照试验：一组为半夏泻心汤联合西药组(实验组)，一组为常规西药组(对照组)；③不对年龄、性别、民族、病例来源有所限制。

1.4 剔除标准

①不符合RCT标准的文献(如文献综述、非临床试验、经验总结、个案病例报告、会议论文等)；②两组研究对象、干预措施与本研究不符的文献；③数据资料不能完整提取的文献。

1.5 研究资料提取

另择两位研究人员客观对文献的基本信息、样本量大小、是否随机化分组、诊断指标、干预措施、疗效评定标准、纳入及排除标准、是否随访、是否有病例脱落、是否提及不良反应等。

1.6 文献质量评价

采用Cochrane提供的偏倚风险评估工具，采用以下6个指标来进行纳入文献的质量评估：①选择性偏倚；②实施偏倚；③测量偏倚；④随访偏倚；⑤报告偏倚；⑥其他偏倚。每个指标又分为：①低偏倚风险(不存在严重干扰研究结果可信度的偏倚)；②高风险(存在严重干扰研究结果的可信度的偏倚)；③偏倚风险不确定(仅存在怀疑研究结果可信度的偏倚)。其评价的最终结果将由2名研究人员客观商榷后决定，出现不一致结果时，与第3名研究人员共同讨论完成评估。

1.7 统计分析

运用RevMan5.3统计软件进行Meta分析，对森林图及漏斗图进行绘制。分类变量运用OR作为分析统计量，连续性变量则采用均数差(MD)作为分析统计量，计算出95% CI，以P<0.05划定是否具有统计学意义。以I2检验来进行异质性检验，若P>0.05，I2>50%，则存在统计学异质性，选用随机效应模型进行分析。反之则采用固定效应模型进行分析。本次研究纳入文献>10篇，将绘制漏斗图来对发表偏倚进行判断。

2 研究结果

2.1 筛选文献结果

通过严格执行检索策略，共检索到文献141篇，其中中文文献121篇，英文文献20篇。剔除重复发表文献45篇；阅读主题后剔除35篇；详细阅读摘要及全文后剔除文献30篇；并因文献质量过低剔除17篇，最终纳入14篇，共计1474名研究对象。流程图如表1。

表1 纳入文献研究特点

2.1.1 纳入研究诊断标准

2.1.3 纳入研究的质量评价

对纳入研究文献的风险评估结果显示：文献总体质量偏低，需谨慎对待研究文献中的研究结果及结论。①随机序列的产生：提到随机对照原则的文献有12 篇，其中采用随机数字表法的文献12篇[11-22]，评价为“低风险”；采用就诊顺序的文献有1篇[10]，评价为高风险。其余文献未提及随机的具体方法，评为“未知风险”。②分配隐藏：未提及分配隐藏的文1献篇[9]，评价为“风险未知”。③盲法的实施：采用双盲法的文献1篇[11]，评价为“低风险”。其余文献均未提及，故评价为“风险未知”。④对结局评估者实施盲法：所有文献均未提及该项，评价为“风险未知”。⑤结局数据完整性：所有文献均未提及，故评价为“风险未知”。⑥选择性报告：纳入的文献在研究方法中注明的结局指标均有报告，但本研究无法对其原始的方案和数据进行确定，无法判断是否存在选择性报告，故评价为“风险未知”。⑦其他偏倚：尚未发现其他偏倚，评价为“风险未知”。根据做的风险评估图，如图2、图3。

图2 纳入文献的 Cochrane 协作网偏倚风险百分图

图3 半夏泻心汤联合西医常规VS西医常规治疗CAG Cochrane偏倚风险总结图

其中采用《中国慢性胃炎共识意见》的文献有3篇[9-11]，采用《内科学》的文献有3篇[12-14]，采用《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》的文献有5篇[15-19]。采用《中药新药治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究指导原则》的文献3篇[20-22]。

2.1.2 纳入文献的一般信息提取

详见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率

对15项研究的总有效率进行Meta分析，共1474名研究对象(实验组737名，对照组737名)。异质性检验结果(P=0.98，I2=0%)，表明同质性较好，选取固定效应模型，效应量结果显示：(OR=5.12，95%CI[3.62，7.24]，Z=9.25，P<0.00001)，差异具有统计学意义。据研究结果可以认为，半夏泻心汤合西药治疗CAG的总有效率明显高于对照组。详见图4。

图4 半夏泻心汤联合西药组与对照组治疗CAG有效率的比较

2.2.2 胃镜有效率

共有3篇文献[9,12,21]研究了经半夏泻心汤合西药治疗CAG疗程后，经过胃镜检查的改善率。Meta分析结果显示：P=0.49，I2=0%，考虑同质性较好，选取固定效应模型。效应量结果显示：(OR=4.41，95%CI[2.29，8.49]，Z=4.43，P<0.00001)，表明差异具有统计学意义。可以认为，半夏泻心汤合西药治疗CAG足疗程后行胃镜检查，改善率优势强于单独用药。详见图5。

图5 半夏泻心汤联合西药组与对照组治疗CAG在胃镜检查改善情况方面对比

2.2.3 HP转阴率

共有7篇文献[10，14-17，19-20]对联合用药治疗后Hp转阴率进行了报道，Meta分析结果显示：P=1，I2=0%，考虑同质性较好，选用固定效应模型。效应量结果显示：(OR=3.79，95%CI[2.55，5.65]，Z=6.57，P<0.00001)，表明差异具有统计学意义。可以认为，半夏泻心汤合西药治疗CAG疗程后，HP转阴率高于单独用药。详见图6。

图6 半夏泻心汤联合西药组与对照组治疗CAG在HP转阴率情况方面比较

2.2.4 症状积分

为进一步明确半夏泻心汤合西药对CAG各个典型症状的有效率，故对其症状改善进行分亚组分析。共有3篇文章[9,15,17]研究了半夏泻心汤合西药对胃痛症状缓解情况分析；3篇文章[9,15,17]研究了对嗳气反酸症状缓解率；2篇文章[15,17]研究了对胃脘痞满症状缓解率；2篇文章[9,17]研究了对食少纳差的症状缓解率。结果显示：对胃脘痛改善的研究进行亚组分析：检验异质性(P<0.00001，I2>50%)故选用固定效应模型。胃脘痛症状积分的WMD值为-0.94(95%CI[-1.03，-0.84]，P<0.00001)，嗳气反酸症状积分的WMD值为-0.44(95%CI[-0.51，-0.38]，P<0.00001)，胃脘痞满症状积分的WMD值为-0.50(95%CI[-0.60，-0.40]，P<0.00001)，食少纳差症状积分的WMD值为-0.99(95%CI[-1.10， -0.88]，P<0.00001)。结果显示：半夏泻心汤治疗组在改善CAG患者胃脘痛、胃脘痞满、嗳气反酸、食少纳差症状方面疗效优于对照组。具体情况见图7。

2.2.5 不良反应

共 有6项 研 究[9，13，14，16，18，19]对 不 良 反 应 发 生 率 进 行 了报道，样本总量共计600例(实验组300例，发生不良反应7例；对照组300例，发生不良反应18例)，Meta分析结果：P=0.82，I2=0%，考虑同质性较好，选取固定效应模型。效应量结果显示：(OR=0.37，95%CI[0.15，0.91]，Z=2.18，P=0.03)，表明差异具有统计学意义。可以认为半夏泻心汤合西药治疗CAG的不良反应率低于单独用药，安全性较好。详见图8。

图8 半夏泻心汤联合西药组与对照组治疗CAG在不良反应方面对比

2.2.6 发表偏倚分析

对总有效率进行漏斗图绘制(见图9)，结果显示基本呈对称、集中型，提示存在偏倚的可能性较小，研究结果的可信度认为较高。

图9 半夏泻心汤联合西药组VS西医治疗组在CAG总有效率之OR漏斗图

3 结束语

慢性萎缩性胃炎是消化系统常见疾病，其多表现为腹痛、餐后饱胀感、反酸、嗳气、食欲不振等症状。CAG病情反复，极易转化为胃癌，有研究表明其癌变率为2.55%～7.46%[23]，现代医学认为其病因迄今尚未明了，多与幽门螺杆菌感染、服用阿司匹林等药物或毒物及各种原因引起的胃肠道动力异常、肝胆道疾病及远端消化道梗阻所致长期反流，导致胃黏膜慢性炎症等相关。西医治疗多以根除幽门螺杆菌、保护胃黏膜、改善胃肠动力、抑酸护胃等为主，但现有的西药治疗CAG局限于症状的缓解，在对于逆转萎缩，特别是伴有肠腺化生或不典型增生的病理改变疗效不明确[24]，因此，采用中西医结合治疗CAG具有明显的优势，取得很好的疗效，半夏泻心汤联合西药治疗就是其代表之一。

祖国医学认为慢性萎缩性胃炎归属于“胃脘痛”“痞满”等范畴。其病因多由于内伤饮食，情志失调，劳倦过度伤胃脘，导致胃气失和，气机郁滞，胃脘作痛；或导致气机升降失常，中焦痞塞不畅而痞满。其病位在胃，与肝脾关系密切，其主要病理机制是由于脾运失常，痰湿内蕴，胃气阻滞，寒热夹杂，升降失调，导致胃失所养，血脉不畅。其主要病机为寒热夹杂，半夏泻心汤出自《伤寒论》，伤寒论云“但满不痛者，此为痞，柴胡不与中之，宜半夏泻心汤”。半夏泻心汤为治疗慢性萎缩性胃炎寒热错杂证之代表方，其主要组成为半夏9g，黄芩6g，干姜6g，人参6g，炙甘草6g，黄连3g，大枣4枚。本方由小柴胡汤化裁而得，去柴胡、生姜，加黄连、干姜。本方中半夏、干姜辛温除寒，和胃止呕；黄连黄芩苦寒泄降除热；人参、大枣、炙甘草补中益气养胃。全方共奏寒热平调，消痞散结之功。现代药理学显示半夏泻心汤有显著的抑制胃液分泌作用[25]，在临床上作用显著。

本研究对半夏泻心汤联合西药治疗慢性萎缩性胃炎的临床疗效及安全性进行评价，研究结果：慢性萎缩性胃炎总有效率研究的纳入患者总人数为1474名，实验组患者总人数737例，治疗有效患者人数692例，总有效率93.89%，对照组患者总人数737例，有效554例，总有效率为75.17%。治疗后胃镜有效率研究的纳入患者总人数为280名，实验组患者总人数140例，治疗有效患者人数126例，总有效率90%，对照组患者总人数140例，有效94例，总有效率为67.14%。治疗后HP转阴率研究的纳入患者总人数为620名，实验组患者总人数310例，治疗有效患者人数262例，总有效率84.52%，对照组患者总人数310例，有效189例，总有效率为60.97%。因此，半夏泻心汤联合西药在治疗总有效率、胃镜有效率、Hp转阴率方面优于单纯使用西药组，差异具有统计学意义(P<0.05)。在所纳入的文献中半夏泻心汤的副作用在患者中发现较少，甚至无副作用的表现。通过分析实验组与对照组的不良反应发生率比较，文献中实验组不良反应为2.33%，对照组不良反应为6%，差异有统计学意义 (P<0.05)。综上数据显示：实验组与对照组有明显的差距，即经半夏泻心汤联合西药治疗后的患者有显著的改善作用，且胃镜改善、Hp转阴率也比对照组有较大的好转(P<0.05)，说明夏泻心汤联合西药治疗CAG疗效好。从不同文献中的不良反应数据显示看出，实验组发生的不良反应少，在经统计学检测后，差异有统计学意义 (P<0.05) ，说明半夏泻心汤联合西药治疗CAG的安全性较高。综上所述，半夏泻心汤联合西药治疗CAG疗效及安全性高于对照组，在治疗慢性萎缩性胃炎疾病上值得继续推广及运用。本研究的不足在于纳入文献的方法学质量普遍偏低，大多数未采用盲法，且纳入文献均为中文，样本量偏少，研究过程中药用疗程及西医用药方案存在差异，所以存在一定的偏倚风险，从而影响了可靠的有效证据来评价药物的临床疗效及安全性。因此，需要在以后的研究过程中选择更多高质量文献做RCT研究，以更多可靠的证据证明半夏泻心汤联合西药治疗慢性萎缩性胃炎可在未来的医学里能继续应用治疗。