谢凰辉，张蕴超

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300000)

0 引言

卡瑞利珠单抗(Camrelizumab，Cam)作为我国自主研发的程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)抑制剂，可用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌和食管鳞癌等，是目前国内临床最常用的免疫检查点抑制剂之一。Cam引起的反应性毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)是患者在使用了Cam后发于皮肤、与免疫相关的皮肤毒性反应，它以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为病理学特征，表现为头面部、躯干等多发的红色丘疹或脓疱疹，常伴瘙痒、干燥和指甲改变。其发病机制可能是 Cam 过度激活免疫功能，引起皮肤组织内促血管生长因子与抑制血管生长因子之间的平衡失调，导致局部毛细血管内皮细胞的良性增生，属于皮肤的免疫应激性反应[1]，但目前尚无确切定论。通常情况下，RCCEP大多为低级别的、自限的，无需特殊处理，少数可能危及生命；对较大的或影响外观的结节，可以采取局部激素治疗等处理，必要时停药，停药后可自行萎缩消退或坏死脱落。

笔者跟随导师以归脾汤加减治疗Cam引起的1例RCCEP后，患者症状得到明显改善，且未再复发，现介绍如下。

1 临床资料

患者女性，72岁，因“周身散在红色斑疹2月余”于2020年4月28日就诊，既往慢性乙型病毒性肝炎病史10余年，服替诺福韦1片Qd，无高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，右半结肠术后1年余病史。患者2017年5月于北京大学第一医院诊为结肠恶性肿瘤。2017年8月于中国医学科学院附属肿瘤医院查下腹部CT示：回盲部不规则增厚，周围多发淋巴结肿大，行手术治疗，术后病理：阑尾黏液腺癌，淋巴结转移(4/25)。术后化疗4周期(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)并联合贝伐珠单抗治疗，末次化疗时间为2017年12月17日。2019年10月于我院复查考虑盆腔转移，患者拒绝进一步化疗，后分别于2020年2月3日、2月17日、3月7日、3月20日、4月14日、4月27日行Cam 200mg免疫治疗。患者在首次注射Cam后躯干逐渐出现多个鲜红色丘疹，随后治疗期间血管增生物的大小和数量均有所增加。刻见：神清，精神弱，面色萎黄，心悸气短，体倦纳呆，寐安，二便调。舌淡苔白，脉细弱。查体：一般情况可，面部、头颈部、胸腹部等散在数个点状血管新生物，约1～2mm，多个融合呈桑葚样，最大结节直径约10mm，色鲜红或暗红，质软，无出血，部分结痂(图1)。

图1

诊断为内伤发斑，辨证属脾胃亏虚、脾不统血证，予归脾汤加减，药用黄芪60g、茯苓15g、当归10g、党参10g、白术15g、木香10g、川芎30g、鸡血藤15g、红花10g、 三七粉3g(冲服)、鸡内金15g、焦麦芽30g、大枣6枚、炙甘草10g。7剂，水煎服。

后斑疹数量未见增加，原方继续服用，适当加减配伍，21剂后斑疹数量及大小显著减少且未见复发。

2 按

中医目前对此病相关研究甚少，根据其临床表现，可考虑将其纳入“斑疹”“内伤发斑”等范畴。元代的朱震亨认为发斑是由于热，《丹溪心法》明确提出内伤发斑的概念：“内伤斑者，胃气极虚，一身火游行于外所致，宜补宜降，于《阴证略例》中求之。”《阴证略例》中指出：“阴证发斑，亦出胸背，又出手足，亦稀少而微红，若作热疾投之凉药大误矣，此无根失守之火，聚于胸中，独熏肺，传于皮肤而为斑点。”明代李梃对内伤斑的发斑部位和形态做了补充：“内伤发斑，轻如蚊迹疹子者，多在手足，初起无头痛身热，乃胃虚火游于外。”《诸病源候论》认为发斑的病因病机有两点：一是各种原因引起的“热毒蕴积于胃，熏发肌肉所致。”二是荣卫大虚造成肌肤出血，云“凡荣卫大虚，脏腑伤损，血脉空竭，因而恚怒失节，惊忿过度，暴气逆溢，致令腠理开张，血脉流散也，故九窍出血。”故此病病因病机乃脾胃气虚、脾不统血。

归脾汤首见于《济生方》，为宋代严用和所著，经历代医家临证实践及加减，现主治脏腑正气不足导致气血两虚或脾不统血所致疾病。《内经》曰“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，中医认为肿瘤的病因乃正气不足，本案患者恶性肿瘤病史，素体亏虚，邪气趁虚而入，正气无以抑癌抗癌，促使发生癌变，再经手术及化疗进一步伤损，脾胃虚上加虚，纳运失常，脾虚不能健运，气虚无以统血，在此基础上，PD-1抑制剂因过度激活免疫系统导致机体反复发生炎症，内虚脏热，虚火随血脉流行，显于皮肤而发为斑疹。方中人参易为党参，与黄芪、白术、甘草、大枣补脾益气，当归补血活血，木香理气醒脾，去龙眼肉、远志、酸枣仁，加川芎、鸡血藤、红花、三七以活血补血，加鸡内金、焦麦芽以健运脾胃，使气血得以生化。全方组合补血而不滞血，行血而不破血，补中有散，散中有收，共奏健脾益气之功。同时现代药理研究表明，归脾汤中的黄芪甲苷、人参皂苷、白术多糖、甘草酸等有效成分能影响消化系统、免疫系统、血液系统，从而发挥健脾补气养血的作用，同时归脾汤还具有抗肿瘤、免疫调节等作用，归脾汤可通过降低超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，提高外周免疫器官胸腺和脾脏指数、T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+及CD4+／CD8+比值等增强机体免疫力，同时可通过减少白细胞介素-Iβ)IL-Iβ)、海马神经元白细胞介素-I受体I型(IL-IRⅠ)水平等抗免疫激活，减少炎性细胞浸润，具有免疫双向调节作用[2-8]。

3 小结

RCCEP是Cam诱发的最常见的皮肤毒性反应，其发病机制尚未明确，它具有独特的形态学表现，绝大多数为低级别的、可控的，少数可能危及生命。中医可将其归为“斑疹”“内伤发斑”等范畴，乃脾虚气弱不能统血，血随虚火游行，显于皮肤所致，可与归脾汤加减以补气统血。临床关于RCCEP 的具体机制及中医辨治，有待进一步的深入研究。