何茂飞, 邓璐璐, 范艳华, 李 江, 穆淑珍,*

(1.贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025； 2. 贵州医科大学 天然产物化学重点实验室 药用植物功效与利用国家重点实验室，贵州 贵阳 550014)

活性天然产物在药物发现中具有非常重要的作用[1]。值得关注的是2-吲哚酮骨架是许多具有重要生物活性的天然产物的核心结构[2-7]，尤其是2-吲哚酮骨架在抗肿瘤药物设计中起到重要作用[8-13]，例如舒尼替尼(sunitinib)和司马沙尼(semaxanib)，前者已被广泛用于治疗胃肠道间质瘤和转移性肾细胞癌[14-15]，后者正在进行治疗结直肠癌的临床试验[16]。

Chart 1

α,β-不饱和酮(Michael受体)的结构单元是天然产物中常见的模块[17-20]，例如姜黄素(curcumin)和查尔酮(chalcones)中都具有此单元，它们均具有多种重要的生物活性。在抗肿瘤方面，以其为母核设计合成的衍生物对多种肿瘤细胞表现出了显著的抑制活性[21-25]，例如查尔酮衍生物，对人前列腺癌细胞(PC-3)细胞周期G2/M期具有阻滞作用，通过调节Bax和Bcl-2转录及增加caspase 3/7激活来诱导线粒体的凋亡[26]。从化学结构上看，它们的抗肿瘤活性主要源于α,β-不饱和酮的存在，若没有这一结构片段的存在，它们的抗肿瘤活性将消失[27-28]。因此，α,β-不饱和酮可作为开发抗肿瘤药物的核心结构模块。近年来，分子杂交(Molecular Hybridization)的策略广泛应用于药物化学领域，它能提高组成杂交分子的已知药物或活性组分的活性或药理作用[29-30]。

基于上述发现和分子杂交策略，本文以2-吲哚酮衍生物(1a～1c)与醛(2a～2n)为原料，通过克脑文格尔反应得到中间体3a～3p，此中间体再经过酰化反应最终合成了17个含α,β-不饱和酮结构的2-吲哚酮类衍生物1～17(Scheme 2)，其结构经1HNMR、13CNMR和MS(ESI)表征。……