凌秀明

(钦州市第二人民医院神经电生理科，广西钦州市 535000)

【提要】 微创治疗技术是目前临床上治疗癫痫的重要方法与手段，主要包括脑深部电刺激、射频热凝术、迷走神经刺激术、伽马刀等。分析讨论和评价脑深部电刺激、射频热凝术、伽马刀等微创技术治疗癫痫的最新研究成果，可以为癫痫患者的治疗提供更多的选择方案。

癫痫发作主要是机体的大脑神经元出现异常放电，引起短时间的大脑功能障碍所致。大脑中不同部位神经元异常放电，其表现的临床症状也有所不同。世界卫生组织一直将癫痫列为需要重点防治的精神神经疾病之一。2018年全球患癫痫人口超过5 000万，占全球疾病总负担的0.6%，且绝大部分的患者均来自中低收入国家。我国的癫痫患者超过900万例，且持续递增速度高达60万例/年，经济负担高达200亿元/年[1]。癫痫患者发病后会出现口吐白沫、四肢抽搐、突然意识丧失或怪叫等，但清醒后与健康人无异[2]。近年来，微创技术应用于癫痫的治疗日益增多，取得了一定的效果[3]。现对微创技术治疗癫痫的相关研究进行综述。

1 微创技术在癫痫中的临床应用

1.1 脑深部电刺激 药物难治性癫痫患者，且为多灶性癫痫、致痫灶位于大脑重要功能区、无法耐受手术的患者，不适合行外科手术对致痫灶进行切除。神经电调控技术的快速发展给这类患者带来新的希望，脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)技术为临床治疗难治性癫痫提供了更多的选择。DBS主要通过电刺激环路中的核团，对目标核团的生理功能进行调节，从而影响大脑整体或局部电活动，达到治疗目的。目前DBS治疗时常用的刺激靶点有丘脑前核、Papez环路中的海马。电刺激海马和丘脑前核是安全有效的，但有不少研究者也将小脑的部分纤维以及丘脑中央中核投射于Papez环路作为DBS治疗的研究靶点[4]。Fisher等[5]对110例癫痫患者进行电极植入，将植入电极1个月后的癫痫患者随机分为两组，第一阶段进行双盲随机对照试验，其中试验组(DBS治疗)、对照组(不进行刺激治疗)治疗周期为3个月，结果发现试验组的癫痫发作频率显著低于对照组(14.5%vs. 40.4%)。第一阶段试验完成后，开始第二阶段试验，即所有患者行DBS治疗。研究结果显示，在第二阶段治疗的第24个月，所有患者总的癫痫发作频率降低了56%，其中发作频率减少超过50%的患者超过一半(54%)。14例患者在6个月内均未出现癫痫发作，短暂性电刺激而引起癫痫样发作患者2例，所有患者在治疗期间都没有发生感染或颅内出血，且不影响患者的认知功能，但研究提示试验组患者发生抑郁的概率高于对照组，临床应用时须警惕。Bondallaz等[6]采用海马电刺激8例颞叶癫痫患者，结果6例患者的癫痫发作减少，且在治疗期间2例患者无癫痫发作，仅2例患者癫痫发作频率无明显减少。 Cukiert等[7]采用电刺激9例颞叶癫痫患者的海马，有7例患者发作频率下降幅度≥50%，2例患者发作频率没有明显改变。以上两项研究中的患者在治疗和后续的随访期间均没有出现全面强直阵挛发作。Valentín等[8]探讨了电刺激丘脑中央中核对癫痫发作的影响，纳入的11例患者中全面性癫痫发作次数显著减少者共6例，其中完全没有发作的患者1例，发作频率减少大于99%的患者1例。而针对额叶癫痫的分析显示，纳入的5 例患者中发作频率下降大于一般患者的仅2例。根据上述结果，我们认为在治疗全面性癫痫方面，对丘脑中央中核进行刺激可以达到明显效果。同时有研究发现脚桥核、尾状核、穹窿等区域具有一定的抗癫痫作用[9]。以上的临床研究表明，针对无法进行常规手术的药物难治性癫痫患者采用DBS 治疗可以取得较好的临床疗效，但需要警惕患者的心理状态，减少抑郁的发生。虽然国内外DBS相关研究均存在纳入样本数小、随机对照研究少、刺激有效靶点和参数不统一等不足之处，但这些研究均显示出DBS的治疗优势，相信随着研究的不断深入，DBS治疗会有更好的应用前景。

1.2 迷走神经刺激术 对于难治性癫痫而言，迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation,VNS)作为一种新的治疗手段可以有效降低患者的发作频率，目前在我国北京、上海、广州等一线城市已经得到广泛开展和应用。多数的临床医生都认可VNS具有创伤小、能有效减少患者发作频率的优势，对不能行切除术的难治性癫痫患者而言是一种新的有效治疗手段。Gurbani等[10]研究表明，癫痫患儿在为期两年的VNS治疗后，部分类型的癫痫发作频率能减少50%以上。国内研究表明[11]，难治性癫痫患儿经过1个月的VNS治疗后发作频率下降8.79%，治疗1年达到56.62%，临床治疗的有效率从治疗1个月的20.00%增加至治疗1年的78.00%，提示VNS具有积累效应，治疗时间越长临床疗效越高。VNS 作为对药物难治性癫痫的姑息治疗，因其昂贵的治疗费用，很多临床医生认为其不合适作为一线治疗的首选方案，但应用这一治疗方案能带来很大的裨益。Oliveira等[12]采用生活质量评分量表对VNS 治疗的癫痫患者的生活质量进行评估，表明VNS治疗后无论癫痫发作次数还是患者的身体、情绪健康、抑郁和记忆功能等方面均有显著的改善，大大提高了患者生活质量。有研究探讨了VNS与抗癫痫药物对患者生存质量的影响[13]，表明与抗癫痫药物相比，不管VNS对癫痫发作的次数是否改变，其对患者的认知功能均无负面影响，甚至对患者的情绪和认知具有改善的作用。因此，我们认为在选择是否开始或继续进行VNS 治疗时，除去费用方面的原因，还应综合考虑VNS带来的益处。

1.3 SEEG引导下的射频热凝术 随着立体定向脑电图技术(stereoelectroencephalography，SEEG) 的发展，SEEG电极植入患者后不仅可以对致痫区进行有效的监测定位，还可以对致痫灶采用射频热凝术治疗。SEEG主要是利用微创手术将电极植入颅内，可以及时有效地观察到引起癫痫的异常放电起始灶以及扩散时的变化。近5年来，临床上很多学者均认可SEEG电极植入在评估癫痫患者术前状态的效果[14]，关于SEEG引导下射频热凝毁损治疗癫痫的报道已有不少。邓劼等[15]观察采用SEEG引导下射频热凝术治疗71例儿童药物难治性癫痫的效果和安全性，每位患儿植入5～14根颅内电极，治疗后发生一过性神经功能损伤的患儿8例，在随访期间共有2例患儿失访，在最后一次随访时有65.2%的患儿无癫痫发作，26.1%的患儿癫痫发作频率下降大于50%，射频热凝术治疗后随访时间超过1年的患儿中有59.5%无癫痫发作。对结果进行单因素分析表明，射频热凝术的治疗效果和电极植入方案有关，与患儿病程、年龄、癫痫发作类型、MRI阴性无关。研究提示，SEEG引导下射频热凝术治疗儿童药物难治性癫痫是安全、有效的，且为体积小或病灶位置较深、累及功能区、多发病灶、MRI呈阴性的癫痫患者提供了新的治疗选择，可以有效帮助医生制订切除性手术方案和进行有效的疗效评估。

1.4 伽马刀手术 目前临床上对于伽马刀治疗难治性癫痫的研究还存在一定的争议，研究结果也各有不同。伽马刀是目前立体定向放射外科的一种重要治疗方法，其治疗原理是通过单次高剂量放射生物学效应，准确聚焦于靶点容积内，以此来破坏病灶或者在功能上抑制细胞活性来达到治疗效果[16]。王永才等[17]评估了伽马刀治疗颞叶内侧癫痫的治疗效果和并发症发生率，在治疗的13例癫痫患者中，除1例患者因意外死亡，其余12例患者治疗后12个月的癫痫控制满意率为66.7%，1年后满意率达到75.0%。但此研究结果与张杰等[18]研究结果相反，即对于颞叶癫痫患者来说，手术治疗效果更优，而伽马刀治疗癫痫的缓解率低且相关的并发症也比较多，认为目前将伽马刀当作颞叶癫痫的常规治疗还不成熟。另一项研究也显示伽马刀治疗颞叶癫痫患者的有效率较低[19]。

2 癫痫治疗的基础研究

2.1 纳米技术 随着立体定位系统和微创技术的快速发展，微创手术在癫痫的治疗中已经取得了很大的进步，但仍然存在很多问题，目前临床上药物治疗仍是癫痫的一线治疗方案。近年来为有效解决传统药物治疗癫痫所遇到的困难，许多研究者将纳米技术应用于癫痫的治疗中，并取得一定的成果，新型纳米载药系统在神经系统疾病中的应用已逐渐得到认可[20-21]。以色列的研究者利用DNA折叠结构制造出空腔壳结构的纳米机器人，先将药物用氧化铁颗粒“锁住”，置入纳米机器人空腔壳结构内，再用电磁铁加热后将DNA结构的壳破坏并释放药物。临床上可以通过纳米机器人来有效地控制药物在一段时间内并于特定的位置释放，而对于小剂量药物可以有效定点释放以提高药物利用率[22]。这种纳米机器人对抑郁症、精神分裂以及注意力缺乏等大脑疾病有很好的疗效。目前临床上采用的抗癫痫药物可以有效地通过血脑屏障，其主要目的是使P-糖蛋白等外泵蛋白的底物较容易被泵回血液中，但易产生耐药性而导致效果不佳[23]。新型纳米载药系统利用聚集超声、磁性等方法可以有效地增强目的病灶的药物浓度，减少耐药性的发生。

2.2 低剂量伽马刀 目前研究认为，伽马刀治疗癫痫的主要作用机制可能是通过影响大脑中神经元膜的信号传导、离子通道、递质平衡、细胞活性或者直接损伤细胞等来抑制异常放电的发生，多数研究者认为这种机制可能是一种或几种因素协同作用而产生的。李卫泊等[24]采用低剂量的伽马刀治疗癫痫大鼠，发现癫痫大鼠的海马和额叶皮层的亚单位蛋白NR1、NR2A及NR2B表达水平显著升高，低剂量伽马刀会减少癫痫大鼠皮层及海马NMDA受体亚基表达，从而抑制癫痫发作。尹昱等[25]研究发现，低剂量的伽马刀对癫痫大鼠的皮层及海马神经细胞内游离的钙离子通道有显著影响，同时发现低剂量伽马刀可以有效地改善大脑神经细胞内钙离子稳态，从而发挥抗癫痫作用，还可以有效改善认知障碍。

3 小 结

近十年来，微创技术在治疗癫痫等精神神经疾病方面取得了很大的进展，但仍存在诸多不足，首先是治疗后患者出现抑郁倾向，而且在评价治疗效果时评判标准也不一致。同时微创手术的影响因素还需要进一步的研究。但从癫痫的微创治疗发展来看，还需全面分析癫痫微创治疗的长期效果及相关影响因素，进一步提高癫痫的治疗效果。