杜 莉

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是在糖尿病基础上发生的心肌功能失调，独立于如冠心病、高血压性心脏病、瓣膜性心脏病导致的心功能障碍。高血糖可导致细胞代谢异常、组织氧化应激、自主神经功能紊乱等，并引起心肌损伤，出现心功能不全。糖尿病可独立预测心力衰竭，排除其他心脏疾患后，糖尿病充血性心力衰竭风险仍增加4～5倍[1]。糖尿病心肌病可独立于其他心脏疾病而发生心肌疾病，造成心功能下降，早期心肌细胞代谢紊乱，但未引起心肌收缩功能下降；中期心肌细胞凋亡增加，左心室内径轻度增大及舒张功能收损，左室射血分数(LVEF)下降；晚期以收缩期及舒张期功能明显受损、微血管受损及心脏自主神经病变为特征[2]。从细胞学水平分析研究表明，糖尿病病人能量代谢紊乱，导致糖摄取及氧化降低脂肪酸的摄取及氧化升高，在DCM中葡萄糖利用受损，糖酵解减少，丙酮酸氧化减少[3]，该类病人多存在胰岛素抵抗，进而促进了DCM的进展。有报道显示L型钙通道密度降低、肌醇三磷酸受体功能受损[4-5]钠钙交换体活性水平下调、线粒体膜通透性转换孔开放等[6-7]导致钙超载。DCM的心肌细胞过渡表达导致细胞内钙增加[8]，钙稳态被打破，引起心肌收缩及舒张功能异常。从组织学水平研究显示，DCM病人心肌组织氧化应激及炎症反应过度表达，促进了心脏炎症、细胞凋亡、心肌纤维化，进一步加重了心肌结构和功能的受损[9]。血管周围及血管壁的纤维化程度较心肌组织更重，血管纤维化胶原堆积导致心肌血管损伤[10]。DCM病人因糖代谢异常，导致自主神经能量来源受损，交感强化至心肌细胞肥大、间质纤维化[11]，同时刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩、水钠潴溜、心肌纤维化和氧化应激增强引起心肌受损[12]。沙库巴曲缬沙坦钠片抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，进而使利钠肽水平升高，促进排钠、排水、扩张血管、抑制交感系统活性延缓心肌重构，提高心肌收缩力，降低心肌细胞的炎性因子活性。本研究观察口服沙库巴曲缬沙坦钠片对DCM心力衰竭病人心肌重构及炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取内蒙古包钢医院心内科2018年1月—2018年6月确诊的60例DCM心力衰竭病人，且美国纽约心脏病协会心功能分级为Ⅱ级、Ⅲ级。用信封抽签方法随机分为两组，观察组30例，男16例，女14例；年龄61～75(67±5)岁；心功能Ⅱ级13例，Ⅲ级17例。对照组30例，男17例，女13例；年龄63～76(68±5)岁；心功能Ⅱ级14例，Ⅲ级16例。两组一般资料等比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经过医学伦理委员会批准实施，病人自愿参加并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年)版》诊断标准[糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血糖≥7 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L]，且已经确诊糖尿病10年以上者；②符合美国纽约心脏病协会心功能Ⅱ级、Ⅲ级标准；③经临床检查无其他心脏疾病史。

1.3 排除标准 对本研究使用药物有变态反应者；凝血功能异常者；严重肝、肾功能不全者。

1.4 治疗方法 所有病人以常规抗心力衰竭治疗为基础，包括利尿剂、美托洛尔(倍他乐克)、抗血小板聚集药物、扩血管药物、强心剂等治疗。对照组同时加用盐酸贝那普利片(国药准字H20030514，北京诺华制药有限公司)5 ～15 mg口服，每日1次。观察组在常规治疗基础上加用沙库巴曲缬沙坦钠片(进口药品注册标JX20150417，生产企业：Novartis Pharma Stein AG)初始剂量50 mg口服，每日1次，逐步增加至200 mg每日1次。两组均观察6个月。

1.5 观察指标 两组治疗前及治疗后6个月检测心功能指标及炎性因子水平。采用美国GEVivid7型彩超仪，探头频率2.5～3.5 MHz，用辛普森法探查心尖部四腔切面图测定左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、LVEF。采用酶联免疫吸附分析法(ELISA)检测血清白介素-33(IL-33)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心功能比较 两组治疗前LVESV、LVEDV、LVEF比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后6个月LVESV、LVEDV较治疗前降低，LVEF升高(P<0.05)，且观察组各指标优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

2.2 两组血清IL-33、TNF-α水平比较 两组治疗前血清IL-33、TNF-α比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月后与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后IL-33、TNF-α比较(±s) 单位：ng/L

3 讨 论

20世纪90年代，人们就已经认识到心力衰竭发生发展的基础是心脏重构，而且心脏重构贯穿了心力衰竭发生发展的始终，也是决定心功能及其预后的主要因素之一。有研究显示反映心脏重构的重要参数LVEDV与病人死亡或心力衰竭住院风险存在正相关，预防或逆转心脏重构是心力衰竭治疗的一大目标，是减少再住院率及降低死亡率的重要途径。有研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠片能有效逆转心脏重构，效果甚至优于经典的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。既往认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经的过度激活是心脏重构的病理基础，近年来，发现利钠肽系统在心室重构中也起着不可忽视的作用，临床研究表明，利钠肽除了能控制血压和血容量之外，还能发挥强大的抗心肌肥大和抗心肌纤维化效应。IL-33是在2005年发现的IL-1家族新成员，可作为核内定位的分子发挥转录因子的作用，又可被分泌到细胞外起到细胞因子的作用，与许多疾病如哮喘、风湿性关节炎、心血管疾病等密切相关，它可以在多种细胞和组织中表达，但最主要的是在基质细胞中，如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，IL-33与其特异性受体ST2结合发挥生物学功能，IL-33是一个具有双重作用的细胞因子，既可以作为核因子调控转录，也可以作为传统的细胞因子参与炎症反应，根据微环境和激活下游细胞因子，IL-33既可以表现为促炎作用又可以表现为抗炎症作用，IL-33对肥胖、糖代谢异常以及心血管疾病有相关作用。TNF-α介导心肌细胞凋亡具有双向效应，可以通过重要的三条凋亡途径促心肌细胞凋亡，同时也可通过核因子-κB、AKT等信号转导途径抑制心肌细胞凋亡，最终效应取决于局部心肌中TNF-α的浓度，TNF-α介导的这些重要信号转导通路及其在心肌损伤中的发挥作用。

本研究观察DCM心力衰竭病人口服沙库巴曲缬沙坦钠片对心肌重构及炎性因子的影响，结果显示观察组与对照组治疗6个月后心功能指标明显趋好，观察组较对照组LVESV、LVEDV均降低(P<0.05)，LVEF升高(P<0.05)；观察组L-33、TNF-α较对照组下降(P<0.05)。沙库巴曲缬沙坦钠片能逆转心脏重构，经口服给药可抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，进而使利钠肽水平提高，促进排钠排水、扩张血管、抑制交感系统活性，延缓心肌重构，提高心肌收缩力，降低心肌细胞的炎性因子活性。沙库巴曲缬沙坦钠片具有独特的双重调节机制，能够更全面地干预神经内分泌系统，进一步恢复神经体液平衡。沙库巴曲缬沙坦钠片包括沙库巴曲与缬沙坦两种成分，沙库巴曲在人体内可代谢为 LBQ657，LBQ657 通过抑制脑啡肽酶，能上调利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素水平，发挥利钠利尿、扩张血管降低血压、抑制交感神经张力、降低醛固酮水平、抑制心肌纤维化及心肌肥大等作用。但抑制脑啡肽酶同时会升高血管紧张素Ⅱ浓度，引起血管收缩，抵消利钠肽等物质的血管舒张作用，联用缬沙坦可很好地解决上述问题。此外，缬沙坦还具有抑制交感神经、降低醛固酮水平、抑制心肌纤维化的作用。 沙库巴曲调节利钠肽系统，而缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，两者结合能更好地发挥有益作用，产生协同效应。

对DCM心力衰竭病人足量应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗可以改善心脏功能及抗心肌重构的作用，为DCM心力衰竭病人的治疗提供了新的方向。本研究不足之处有，为小样本、单中心研究，且观察时间仅6个月，因此，远期疗效有待今后开展大样本、随机对照研究加以进一步证实。