李桂凤 钟美容 杨丽岚 刘旭东

(广西中医药大学附属瑞康医院肝病科，南宁市 530011，电子邮箱：1846330482@qq.com)

肝衰竭是肝病患者中常见的临床综合征，病死率极高，是肝病患者死亡的重要原因[1]。人工肝支持系统是治疗肝衰竭的有效方法，也是肝移植的桥梁[2]，其中双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)可作为替代血浆置换的新模式[3]，成为治疗重型肝病的理想途径之一[4-7]。DPMAS是一种不依赖血浆的组合型人工肝治疗模式，其联合应用新型胆红素吸附柱和血液灌流器两种树脂吸附柱。胆红素吸附柱可特异性吸附胆红素、胆汁酸，而血液灌流器可吸附中大分子毒素、细胞因子、炎性介质及胆红素。经DPMAS治疗肝衰竭患者的总胆红素下降超40%[8-9]，其为肝细胞再生、肝功能恢复创造有利条件，赢得治疗的宝贵时间，是治疗肝衰竭的有效方法。

然而，目前使用DPMAS治疗时预冲管路的方法仍存在着较高的凝血发生风险。为预防体外循环凝血，治疗时常采用普通肝素和低分子肝素抗凝，但这可导致高危出血倾向患者出血并发症的发生率高达10%～30%[10-11]。因此，肝素的应用原则是在保证治疗顺利的前提下，尽量少使用[12-14]。由于肝衰竭患者普遍处于低凝状态，且凝血功能存在差异，故选择合适的个体化抗凝剂量进行治疗尤为重要。2020年1～6月我们对行个体化抗凝DPMAS治疗的患者应用改良预冲法，提高了预冲效果，降低了凝血发生率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院治疗的97例肝衰竭患者作为研究对象。纳入标准：(1)诊断符合《肝功能衰竭诊疗指南(2018年版)》中的相关标准[1]；年龄≥18岁；患者及家属知情同意，自愿参与本次研究并能配合治疗；生命体征平稳，神志清晰。排除标准：严重性活动性出血或弥漫性血管内凝血者；对肝素、鱼精蛋白以及血浆过敏者；循环功能衰竭者；中重度贫血者；电解质紊乱者；妊娠晚期。根据随机数字表法将患者分为观察组48例和对照组49例。观察组男性28 例、女性20例，年龄40～60(51.9±12.8)岁；原发病为急性肝炎20例、慢性肝炎10例 、肝硬化18例；病情严重程度[15]为轻度15例、中度22例、重度11例 。对照组中男性25例、女性24例，年龄为40～60(49.8±12.8)岁；原发病为急性肝炎18例、慢性肝炎11例、肝硬化20例；病情严重程度为轻度14例、中度24例、重度11例。两组患者年龄、性别、原发病以及病情轻重程度等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。两组患者治疗前均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 DPMAS治疗方法：两组均进行人工肝双重血浆分子吸附术治疗。采用股静脉留置双腔管建立血流通路，使用北京伟力新世纪科技发展股份有限公司WLXGX8888型血液净化-人工肝支持系统、意大利贝尔克有限公司MPS05型血浆分离器，珠海健帆医用生物材料有限公司一次性 BS330胆红素吸附柱及一次性HA330-Ⅱ型树脂血液灌流器，宁波天益医疗器械股份有限公司的体外循环管路。治疗时间平均3 h/次，血流量为100～130 mL/min，分浆率为20%～22%，血浆吸附量为5 400 mL，根据患者病情3～4 d治疗1次，治疗次数2～6(4.06±0.03)次。治疗前给予地塞米松5 mg静脉注射以预防过敏。

1.2.2 管路预冲方法

1.2.2.1 对照组：采用传统预冲方法。即先向HA330-Ⅱ灌流器柱体中加入普通肝素100 mg，在BS330胆红素吸附器柱体中加入普通肝素50 mg，分别摇匀后静置20～30 min，使其充分肝素化。用含肝素(15～20 mg/500 mL)的生理盐水2 000 mL作为预冲液，预冲时血液泵流速100～120 mL/min，血浆泵流速30～40 mL/min。依次对血浆分离器、BS330胆红素吸附柱、HA330-Ⅱ灌流器进行排气冲洗管路，浸泡10～30 min，最后用无肝素生理盐水1 000 mL冲入管路及滤器中，排出其中含肝素的生理盐水后引血上机。

1.2.2.2 观察组：采取改良式预冲法。即先向HA330-Ⅱ灌流器柱体中加入普通肝素100 mg，在BS330胆红素吸附器柱体中加入普通肝素50 mg，分别摇匀后静置20～30 min，使其充分肝素化。用含肝素(15～20 mg/500 mL)的生理盐水2 000 mL作为预冲液，预冲时血液泵流速100～120 mL/min，血浆泵流速30～40 mL/min。按照“先吸附后灌流”的模式用连接管将BS330胆红素吸附柱与HA330-Ⅱ灌流器串联接好；将动静脉管路分别与血浆分离器动静脉端连接，即开始预冲；待分离器及管路排完气充满预冲液后，将出浆管出浆端与BS330胆红素吸附柱动脉端相连，缓慢预冲并排气，浸泡10～30 min；最后用无肝素生理盐水1 000 mL冲入管路及滤器中，排出其中含肝素的生理盐水后引血上机。

1.2.3 抗凝法：两组均采用个体化抗凝法，上机时开始给予浓度为5 mg/mL的肝素生理盐水微泵泵入，泵入速度为2 mL/h，上机30 min、60 min、90 min后分别从管路静脉端取静脉血2 mL送检验科检测凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)。根据PT、PTA、APTT和血浆分离顺畅情况，及时调整肝素用量，使APTT保持在比正常对照值延长40%～80%的范围内[16]，如APTT比正常对照值延长<40%则泵入肝素盐水3mL/h，APTT比正常对照值延长>80%则停止肝素使用，并于下机前60 min停用肝素盐水。

1.3 观察指标 (1)于首次治疗上机前及末次治疗下机时，测定患者的肝功能(ALT、AST、ALP、总胆红素)，以评估两种预冲方法的DPMAS治疗效果。(2)于首次治疗上机前以及末次治疗下机时，测定凝血功能指标(PT、APTT、PTA)。(3)观察DPMAS治疗过程中，两组患者在动脉压以及静脉压均处于安全运行值内的情况下体外循环通路中静脉壶和动脉壶凝血的发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后肝功能比较 治疗上机前两组的ALT、AST、ALP、总胆红素水平比较，差异均无统计学意义(均P<0.05)；治疗下机后两组肝功能指标水平均降低，且观察组的指标低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组肝功能的比较(±s)

组别nALP(U/L)治疗上机前治疗下机后t值P值总胆红素(μmol/L)治疗上机前治疗下机后t值P值对照组4945.29±8.1618.45±4.5620.099<0.001355.4±91.7231.1±74.07.384<0.001观察组4847.22±5.1610.17±4.8636.387<0.001354.9±90.4200.4±70.59.373<0.001 t值1.389 8.6550.0272.091P值0.170<0.0010.9800.039

2.2 两组治疗前后凝血功能情况的比较 两组治疗前后的凝血功能差异均无统计学意义(均P>0.05)，治疗后观察组的PT、APTT、PTA均较对照组延长(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后凝血功能比较(±s)

2.3 两组治疗时体外循环通路凝血情况的比较 观察组体外循环通路的静脉壶凝血发生率低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗时体外循环通路的凝血发生率比较[n(%)]

3 讨 论

DPMAS为人工肝支持系统，其联合采用中性大孔树脂(HA330-Ⅱ)和离子交换树脂(BS330)两种吸附剂，从而增加体内各种毒素的清除能力,具有对血浆体积耗费少的特点，不仅能有效清除肝内毒素并降低炎性因子水平，还能促进肝细胞的再生及肝功能恢复[17-20]。对于大多数患者来说，DPMAS维持体外循环功能足够有效，理想情况下，过滤分数应保持在<30%，以降低血液浓度并减轻蛋白质-膜相互作用[21-23]。传统的预冲方式依次对血浆分离器、HA330-Ⅱ和BS330进行预冲，该方式延长了肝素生理盐水的预冲时间，导致管路中出现气体，造成灌流器及管路肝素化不充分，不能与肝素生理盐水进行充分接触，治疗时容易出现凝血、堵塞等情况，影响临床治疗效果。而改良式预冲排气法先将管路与血浆分离器连接，预冲排气结束后再与串联好的HA330-Ⅱ、BS330相连接，可减少预冲时间，避免管路排气不完全及与肝素接触不充分等情况。本研究结果显示，上机治疗后两组的ALT、AST、ALP、总胆红素水平均较上机治疗前降低，且观察组的肝功能指标均低于对照组(均P<0.05)，这表明改良式预冲排气法可更好地改善肝衰竭患者的肝功能。因此，精准把握肝素剂量更有利于肝衰竭的治疗。此外，两组上机后与上机前的PT、APTT、PTA无明显变化，但观察组的PT、APTT、PTA长于对照组，外循环通路静脉壶凝血发生率低于对照组(均P<0.05)，提示采取改良式预冲法有利于避免凝血的出现。这主要是由于预冲时给予50 mg肝素,使其首先与滤器接触，带负电荷的肝素迅速吸附于膜表面,减少血液中蛋白在滤器表面沉积，降低凝血的发生率,同时该方法更充分地湿化滤器膜，发挥肝素在预冲中的抗凝作用，使滤器的有效面积得以充分利用，以防凝血的发生。

综上所述，改良式管路预冲法可更好地改善DPMAS患者的肝功能，降低凝血发生率，有一定的临床应用价值。但本研究没有全面评估改良式管路预冲法对人体其他指标或器官功能的影响，因此在将来的研究中需延长术后随访时间，了解该方法对患者病情的长期影响。