代 波 蒋 越 林思伟 王权胜

(1 广西中医药大学第一附属医院男科，南宁市 530023，电子邮箱：daibo.163@163.com；2 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001)

【提要】 精索静脉曲张是引起男性不育的常见疾病之一。近年来，精索静脉曲张性不育症的发病机制研究较多，本文主要从细胞凋亡、氧化损伤、内分泌、炎症因子、一氧化氮、蛋白、基因及细胞因子等与精索静脉曲张性不育症相关的机制研究进行综述，以期为精索静脉曲张性不育的研究提供理论参考依据。

精索静脉曲张(varicocele，VC)是指精索内蔓状静脉丛的异常扩张、伸长和迂曲，是引起男性不育症的常见原因之一。VC发病率约为15%，其中合并男性不育症的发病率为35%～40%[1]。VC引起男性不育的机制可能为静脉曲张引起的组织缺氧、温度增高、代谢废物蓄积等导致精子质量下降和睾酮分泌减少，进而引起生育能力下降[1-2]。本文对近年来精索静脉曲张性不育症的发病机制研究现状做一综述。

1 VC对精子活力、睾丸附睾结构的影响

VC会引起睾丸组织学改变及严重缺氧，导致曲细精管变性、异常线粒体、自噬小体和自溶酶体增多等。研究表明，VC可引起大鼠曲细精管变性，睾丸重量显著下降，睾丸中聚核糖聚合酶的过度激活可引起睾丸损伤和细胞凋亡加速，而应用聚核糖聚合酶抑制剂可预防睾丸重量下降[3]。有研究显示，缺氧的精原细胞内存在大量结构异常的线粒体、自噬小体和自溶酶体[4]。VC可引起附睾管局部上皮细胞退化变性，部分主细胞及基细胞空泡变性，附睾管腔内可见各级未成熟精子细胞；曲细精管层次紊乱，成熟精子数量减少或缺如[5-7]。还有研究发现，VC大鼠睾丸组织生精上皮排列紊乱，生精细胞广泛脱落，凋亡指数明显升高[8]。

2 VC对生精细胞氧化损伤的影响

活性氧是机体正常代谢的产物，是一类具有高度反应活性的含氧基团，生理条件下机体可产生少量受控的活性氧，是精子获能、顶体反应等生理功能所必需的物质。VC可以导致局部的血液循环障碍及组织缺氧，使活性氧产生增加，过量的活性氧会造成精子损伤，严重者可引起细胞凋亡[9]。研究表明，VC大鼠睾丸出现精子发生障碍、生殖细胞减少和空泡化等，睾丸组织丙二醛和活性氧/活性氮水平上调，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、过氧化氢酶(catalase)等抗氧化酶活性明显降低；同时，活性氧的产生与氧化应激和内质网应激密切相关[10]。有研究显示，葡萄籽原花青素提取物(grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)可激活核因子E2相关因子2抗氧化系统，上调核因子E2相关因子2及其下游基因以减轻氧化损伤[11]。氧化应激可使睾丸组织活性氧/活性氮、丙二醛水平升高，还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽及基质金属蛋白酶水平降低，线粒体结构损伤，细胞凋亡率升高[12-15]。VC可引起附睾上皮结构紊乱，上皮细胞脱落，闭锁小带蛋白ZO-1表达下降[16]。另外，活性氧水平升高会诱导缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)及抑癌基因p53蛋白表达增加，导致睾丸质量指数下降，生精小管改变，精子活力下降，导致男性不育[17-18]。

3 VC对内分泌的影响

VC可影响下丘脑-垂体-性腺轴，使促性腺激素释放激素、血清促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平升高，血清睾酮和抑制素B水平降低[19-20]。Soares等[21]认为，正常的男性生殖功能和生育能力依赖于雄激素受体与经典雌激素受体(estrogen receptor，ESR) 1和ESR2之间的平衡，而VC会降低睾丸中雄激素受体的蛋白表达水平。Rashtbari等[22]研究认为，VC可减少间质细胞与支持细胞数量，并抑制其内分泌活性。Karna等[23]研究表明，VC可下调大鼠血清睾酮水平，使血清LH和FSH水平升高，氧化应激标志物丙二醛和活性氧/活性氮表达上调。还有研究显示，VC可破坏生精上皮结构，降低睾丸组织紧密连接蛋白表达水平及血清睾酮浓度和抑制素B水平，提高血清促性腺激素释放激素、FSH、LH、抗精子抗体水平[24]。

4 VC对细胞凋亡的影响

细胞凋亡是一些促凋亡刺激因素如内质网应激、活性氧等激活天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)家族成员，引起的一系列细胞内不可逆改变[25]。关于细胞凋亡，目前认为主要有内在(线粒体)信号和外在(死亡受体)信号两条转导通路[26]。线粒体细胞凋亡途径即通过线粒体释放细胞色素C等凋亡蛋白而诱导生精细胞凋亡，分为B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族成员引发的线粒体途径与抑癌基因蛋白p53引发的线粒体途径[27]。Bcl-2、Caspase和细胞色素C与生精细胞凋亡有关，细胞色素C是线粒体起源的细胞凋亡信号，Bcl-2通过抑制细胞色素C从线粒体释放入细胞质中，Caspase主要调控免疫沉默的细胞凋亡过程，Caspase的活化及级联反应能被多种凋亡抑制信号调控[28]。死亡受体是与死亡配体结合而启动凋亡程序的蛋白质，具有专一性，包括自杀相关因子(factor associated suicide，Fas)、Fas配体(Fas ligand，FasL)[27]。

Karna等[10]实验研究显示，VC大鼠内质网葡萄糖调解调节蛋白78水平显著上调，Caspase-3和Bcl-2结合抗凋亡基因Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein， Bax)/Bcl-2比值亦显著升高，推测内质网应激与线粒体途径交互介导了生殖细胞的凋亡。Zhao等[29]研究表明，VC可诱导HIF-1α的表达，激活下游信号分子，从而促进生精细胞凋亡；降低HIF-1α基因的表达，阻断Bcl-2和Caspase-3的凋亡通路后，精子数量和活力显著增加。Shokoohi等[30]研究发现，VC可引起睾丸组织丙二醛浓度升高，以及GSH-Px和SOD浓度降低，导致脂质过氧化，而经橙皮苷治疗后睾丸组织中丙二醛浓度降低，血清GSH-Px和SOD水平升高，Bax降低，Bcl-2 mRNA和蛋白质的表达水平升高，细胞凋亡的速率降低。王祖龙等[31]研究显示，VC大鼠睾丸质量减轻，生精细胞Caspase-3蛋白表达升高，睾丸生精细胞凋亡指数增加。还有研究显示，VC大鼠睾丸组织低氧诱导因子HIF-1、细胞色素C、Caspase-3表达水平升高，Bcl-2表达水平降低，经茶多酚干预治疗后，HIF-1、Bax、细胞色素C和Caspase-3表达水平降低，凋亡指数亦降低[32-33]。

5 VC对一氧化氮的影响

一氧化氮在人类睾丸及附睾等组织中广泛存在，对精子有保护作用，可防止精子发生脂质过氧化反应，刺激睾酮的分泌，促进精子活化获能与精子的运动等[34]。一氧化氮对精子影响具有双重性，高浓度的一氧化氮可损害睾丸的生精功能，而低浓度一氧化氮能提高精子活动度[35]。一氧化氮浓度升高可导致睾丸组织活性氧生成增多，消除自由基能力下降，精子更容易受到损害，高压氧治疗能改善组织缺血缺氧，使NOS及一氧化氮浓度下降，减轻睾丸病理损伤[36]。研究发现，VC可致睾丸组织中一氧化氮和白细胞介素1含量升高，并促进睾丸生精细胞凋亡，一氧化氮和白细胞介素1含量升高可能是导致睾丸损伤、睾丸生精障碍的原因之一[34]。一氧化氮合酶抑制剂可能有助于降低精索静脉曲张不育男性的一氧化氮含量，服用氨基胍后，精子活力、存活率和基质金属蛋白酶显著增加[37]。

6 小 结

VC对生精功能的损害是进行性的，可以破坏生精上皮结构，影响精母细胞、间质细胞、支持细胞、基因、蛋白、细胞因子等功能。VC可导致氧化损伤和生精细胞凋亡，影响患者内分泌功能，引起促炎细胞因子的增加。活性氧的产生与氧化应激密切相关，氧化损伤可导致精子活力、获能能力和顶体反应降低，其具体机制还有待进一步研究；氧化损伤与细胞凋亡往往可能同时发生，炎症细胞因子、氧化应激、内质网应激和线粒体信号通路等都会引起生精细胞的凋亡；而细胞凋亡与自噬、炎症细胞因子、Fas、FasL、细胞色素C、Bcl-2家族、p53、Caspase等外源性或内源性通路密切相关，但是其作用机制也尚未完全清楚。应用抗氧化剂干预除了能中和过多的自由基外，还能阻止细胞凋亡的发生和发展。因此，阐明VC导致睾丸功能障碍的分子机制，并进行有效的干预，改善精子质量，恢复睾丸的结构和功能，是亟待解决的问题。