刘竺云，李情情，吕萌，王立中,，张茂风,，管运才，周国春

(1.泰州职业技术学院，江苏 泰州 225300； 2.南京工业大学，江苏 南京 211816；3.江苏省智能制药产教融合平台，江苏 泰州 225300)

奥格列汀(Omarigliptin)化学名为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(图1)，别名MK-3102，是由美国默沙东公司开发的新一代超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药[1-2]。2015年9月28日，奥格列汀(商品名Marizev)在日本批准上市，主要作为成年人长效的Ⅱ型糖尿病治疗用药[3-4]。

图1 奥格列汀的化学结构式

Biftu等[5-6]于2010年率先合成了Omarigliptin。2013年Zacuto等[7]改进反应路线，缩短了反应步骤，在此基础上，Chung[8-10]及Delucchi等[11]又优化了反应条件及路线，避免使用重金属及毒剧试剂，有利于工业化放大生产。笔者对奥格列汀进行了逆合成分析(图2)。

图2 奥格列汀逆合成分析

由图2可见，奥格列汀有3种有效的逆合成切断方式。按照切断1和切断2的组合，可将目标分子分为片段A，B，C+D；按照切断2和切断3的组合，可将目标分子分为片段A+B，C+D或A+B，C，D；按照切断1、切断2和切断3，可将目标分子分为片段A，B，C，D。其中片段A+B和片段C+D是合成奥格列汀的关键中间体。按照不同的切断方式，本文对奥格列汀关键中间体(A+B，C+D)及奥格列汀的合成方法进行了报道。

1 关键中间体[(2R，3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10)的合成(10=片段A+B)

奥格列汀中间体(10)的合成，主要包括6种路径(见图3)。

图3 关键中间体(10)的合成路线

1.1 以N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(2)为原料[8]

2015年，Chung[8]等化合物2和苯磺酸炔丙基酯(3)为起始原料，通过烷基化反应、氨基保护、酯化反应、酰化反应、不对称加氢反应、环合反应、环合反应、硼氢化-氧化反应，最后经氧化反应得到化合物10，9步反应总收率42.3%。……