刘乙霖

镍催化Heck反应的研究进展

刘乙霖

（温州大学 化学与材料工程学院，浙江 温州 325035）

镍催化剂种类丰富、价格低廉并且对环境友好，使得它们更适用于合成应用的不同领域。镍在已知的不同类型的Heck反应中起关键作用，例如分子内、分子间、还原Heck反应，环化反应和合成具有生物学意义的杂环。通过还原Heck环化形成了碳环或杂环体系的大元环，合成了药物和生物活性分子的关键结构。据报道，甚至未活化的烯烃，不对称的Heck反应也能进行，从而以区域和对映选择性的方式得到具有季碳手性中心的分子。

镍催化剂；Heck反应；还原Heck反应；杂环

过渡金属催化的C—C键偶联在合成有机化学领域得到了广泛的应用。Heck反应以其优越性成为构建C—C键最强大的工具之一，在合成许多具有生物活性天然产物和药物活性化合物的关键骨架中做出了贡献[1-3]。多年来，Pd和Rh在Heck反应中发挥了重要作用，科学家们试图寻找其他过渡金属催化剂。Ni以其廉价、无毒、丰富的性质而被用于不同种类的反应，如环加成、环异构化、多组分偶联等。

1 分子内Heck反应

1.1 镍催化的环化反应

KWIATKOWSKI报道一种涉及低活性烷基溴的镍催化合成方法，获得了高区域选择性的环状烯烃产物[4]。根据他们提出的机理，反应先进行了碳环化，然后是通常的卤化物消除，如图1所示。

图1 KWIATKOWSKI提出的反应工艺

NEWMAN课题组报道了甲酯作为交叉偶联亲电试剂在经由C—O键裂变的镍催化的串联Heck反应中的应用[5]。通过Heck/Suzuki-Miyaura偶联和还原Heck反应，用有机硼试剂4和温和的氢化物亲核试剂5与芳基取代甲基酯合成了含羰基的系列产物，如图2所示。

图2 NEWMAN等提出的反应工艺

GARG和他的同事开发了一种高效的镍催化的酰胺8的Mizoroki-Heck环化，以合成含有酮类化合物9的季碳手性中心[6]。该反应在烯烃和芳基部分对不同类型的取代基都有很好的耐受性，如芳基部分的给电子基团（OME，Me：60%～87%）、吸电子基团（F，CF3：53%～74%），具体过程如图3所示。

图3 GARG等提出的反应工艺

1.2 镍催化的氮杂环化反应

DESROSIERS等采用镍催化用于构建分子结构中具有季碳手性中心的取代的羟基吲哚[7]。在最佳反应条件下，该反应可与多种底物兼容。在NiCl2（PnBu3）催化剂、锰和碳酸钠的存在下，将底物10转化为羟基吲哚衍生物11（Heck产物）和12（还原性Heck产物），具体过程如图4所示。

2 分子间Heck反应

SEVOV和他的同事开发了各种烯烃13和常用的芳基卤化物14，利用电化学进行Heck偶联[8]。进一步研究发现，在此途径中，低价镍络合物是与烯烃快速反应的关键中间体。电化学提高了进入反应中间体和催化转化的还原电位。具体反应过程见图5。

JAMISON课题组成功地利用未活化烯烃在室温下生成取代烯丙基苯衍生物的分子间苄基化反 应[9]。所有反应都采用脂肪族烯烃13，并且，它们以优异选择性生成了1,1-二取代烯烃，而不是 1,2-二取代烯烃。具体反应过程见图6。

WANG课题组合成了Ni(II)-N-(4,5-二氢恶唑- 2-基)苯甲酰胺配合物，并将所研制的催化剂用于Heck反应的有机转化，在N,N-二甲基甲酰胺中存在碳酸钾的情况下，烯烃13与芳基卤化物14偶联，得到了相应的产物15，产率中等至良好[10]，具体过程如图7所示。

NEWMAN报道了另外一种芳香醛16和芳基三氟化合物的分子间偶联反应，该反应以镍（0）为催化剂，膦配体和胺共同参与[11]。苯环中具有给电子和吸电子基团都能得到中等至极好的收率 （77％～97％），具体过程如图8所示。

图8 NEWMAN提出的反应工艺

3 还原Heck反应

YANG等报道了一种合成含有季碳手性中心的苯并杂环的方法[12]。底物芳基卤化物19可耐受广泛的取代基，在最佳反应条件下，以摩尔分数15% Ni(BF4)2·6H2O为催化剂，摩尔分数为15%配体（L2），烯烃上取代的烷基、萘基、苯基、取代苯基、苄基都能以中等至优异的产率（45%～96%）得到所需的环化产物20，具体过程如图9所示。

图9 YANG等提出的反应工艺

GHOSH等报道了另一种成本效益高的合成方法，以中等收率（62%～76%）合成二苯并[c,f]氧杂辛环22[13]。在没有芳基取代的情况下，炔烃末端被硅油和长脂肪链取代，产率中等（62%～72%）。然而，当底物21中的芳基和端炔被甲氧基、苯基、取代苯基取代时，偶联反应的产率相对较高（70%～76%），具体反应过程见图10。

图10 GHOSH等提出的反应工艺

ZHOU课题组报道了镍催化的还原性不对称Heck环化反应，得到了具有高对映选择性的取代二氢吲哚[14]。烷基和芳基吲哚衍生物23在以Ni(OAc)2或 NiCl2(DME) 作为催化剂，二氢恶唑基手性配体 （L3）、锰粉和乙酸钠碱作为最佳条件得到所需产物24，具体反应过程见图11。

图11 ZHOU提出的反应工艺

4 结束语

近十年来镍催化各种类型的Heck偶联反应提供了便捷的途径来合成带有潜在药物活性结构单元或季碳中心的各种环状结构，还发现这种Heck偶联反应的不对称形式即使在未活化的烯烃的情况下也能进行，从而得到了具有季碳手性中心的二氢吲哚类化合物。值得注意的是，使用了各种常见的镍催化剂，例如Ni(COD)2、NiCl2L2(L = dppp、PPh3、DMF、PCy3）、Ni(OAc)2、Ni(PPh3)4和基于有机配体的Ni络合物，催化量为摩尔分数1％～20％以进行Heck和还原性Heck偶联反应。另外，在某些情况下，在催化条件中加入了不同类型的添加剂，例如叔戊醇、锰、BMIM。相信以后在Heck偶联反应中镍催化的底物范围将继续扩大，从而替代在反应中使用昂贵的催化剂。

［1］CACCHI S, Fabrizi G.Synthesis and functionalization of indoles through palladium-catalyzed reactions[J].2005,105(7): 2873- 2920.

［2］ZENI G, LAROCK R C. Synthesis of heterocycles via palladium- catalyzed oxidative addition[J].2006,106(11): 4644-4680.

［3］D. McCartney, P. J. Guiry,2011,, 5122–5150.

［4］KWIATKOWSKI M R, ALEXANIAN E J.Nickel-catalyzed mizoroki- Heck-type reactions of unactivated alkyl bromides[J].,2018, 57(51):16857-16860.

［5］ZHENG Y L, Newman S G. Nickel-catalyzed domino heck-type reactions using methyl esters as cross-coupling electrophiles[J]., 2019, 58(50):18159-18164.

［6］MEDINA J M, MORENO J, Racine S,et al.Mizoroki-Heck cyclizations of amide derivatives for the introduction of quaternary centers[J]., 2017, 56(23): 6567-6571.

［7］DESROSIERS J N, HIE L, BISWAS S, et al.2016, 55(39):11921-11924.

［9］MATSUBARA R, GUTIERREZ A C, JAMISON T F,et al.Nickel- catalyzed heck-type reactions of benzyl chlorides and simple olefins [J].,2011, 133(47):19020-19023.

［10］WANG J, ZONG Y, WEI S, et al.2014,28(5): 351-353.

［11］VANDAVASI J K, HUA X, HALIMA H B, et al.A nickel-catalyzed carbonyl-Heck reaction[J].2017, 56(48): 15441-15445.

［12］YANG F, JIN Y, WANG C.Nickel-catalyzed asymmetric intramole- cular reductive Heck reaction of unactivated alkenes[J].,2019, 21(17) :6989- 6994.

［13］GHOSH T.Nickel-catalyzed regioselective access to dibenzo[c,f]oxo- cine framework via reductive Heck reaction[J]., 2018, 48(11) :1338-1345.

［14］QIN X, LEE M W Y, ZHOU J. Organo-lead halide perovskite and its application in photonic devices[J].2017, 56(41):12723-12726.

Research Progress of Nickel Catalyzed Heck Reaction

(College of Chemistry and Material Engineering, Wenzhou University, Wenzhou Zhejiang 325035, China)

Nickel catalysts are more suitable for different fields of synthesis applications due to their rich variety, low price and environmental friendliness. Nickel plays a key role in known different types of Heck reactions, such as intramolecular, intermolecular, reducing Heck reactions, cyclization reactions, and synthesis of biologically significant heterocycles. By reducing Heck cyclization, a large-membered ring of carbocyclic or heterocyclic ring system is formed, and the key structure in drugs and biologically active molecules is synthesized. It is reported that even unactivated olefins, asymmetric Heck reaction can proceed, thereby obtaining molecules with quaternary carbon chiral centers in a regio- and enantioselective manner.

Nickel catalyst; Heck reaction; Reducting Heck reaction; Heterocycle

2020-12-28

刘乙霖（1997-），男，河南省南阳市人，硕士，2021年毕业温州大学化学专业，研究方向：有机合成。

O621.25+9.4

A

1004-0935（2021）06-0845-03