袁纯，钱易，高彦，刁飞扬，马翔，刘嘉茵

(南京医科大学第一附属医院生殖医学中心，南京 210029)

宫腔粘连(Intrauterine adhesion，IUA)是指各种原因引起的子宫峡部以及宫颈管的腔面粘连甚至闭塞，常常表现为月经量的改变、闭经、不孕甚至反复流产，对育龄期妇女的生育、身体及心理健康均有极大的负面影响。有数据显示，有1.5%～3%的不孕妇女患有不同程度的IUA，而复发性流产患者中诊断为IUA者达到40%[1]。宫腔镜目前被认为是IUA诊断与治疗最常用的医疗手段，可以明确诊断以及治疗IUA[2]，但是在IUA合并不孕症的患者中，如何改善子宫内膜的种植环境来提高IVF-ET妊娠结局是我们追求的目标。

本研究分析了不同程度IUA患者在进行IVF/ICSI-ET治疗中的子宫内膜状态对妊娠结局的影响，探讨IVF/ICSI-ET以及相关方案在IUA患者助孕治疗中的可行性，旨在为临床治疗提供依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2017年1月至2018年12月在本中心行宫腔镜下IUA分离术以及IVF/ICSI-ET助孕治疗的123位IUA合并不孕症患者265周期的临床资料。随访日期至2019年12月。

IUA诊断及分级标准参考美国生育学会(American Fertility Society，AFS)评分及分级标准[3]：(1)累及范围：1/3～2/3为2分，>2/3为3分；(2)类型：膜样粘连为1分，膜样及致密粘连为2分，致密粘连为4分；(3)月经状况：正常为0分，月经量减少为2分，闭经为4分。将3个方面的评分相加计算总分，1～4分为轻度粘连，5～8分为中度粘连，9～12分为重度粘连。

纳入/排除标准：(1)宫腔镜诊断为IUA并分级；(2)行IVF/ICSI-ET助孕；(3)排除盆腔结核、子宫畸形(除子宫纵隔术后)等以及夫妻任何一方染色体异常者。

根据AFS评分将IUA患者分为两组：轻度IUA组(AFS评分1～4分，A组，50例112周期)；中重度IUA组(AFS评分5～12分，B组，73例153周期)。

二、方法

1.IUA治疗：宫腔镜下IUA分离术后根据粘连程度应用激素序贯治疗：芬吗通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，雅培，荷兰)1～2片每日口服，先服红片14 d再服白片14 d，月经来潮停药，下次月经第3天再次从红片开始序贯服用；轻度IUA患者服用1月，中重度IUA患者服用2月，后复查宫腔镜评估IUA恢复情况，无明显再粘连者可行胚胎移植。

2.IVF-ET治疗：(1)早卵泡期长方案：月经来潮第1～2天予以长效GnRH-a(达菲林，益普生，法国)3.75 mg肌肉注射，30～35 d后予以Gn启动至卵泡成熟，肌肉注射HCG(注射用重组人绒促性素，艾泽，默克雪兰诺，德国)6 500 U扳机，36 h后取卵行IVF/ICSI受精，培养至第3天，常规黄体支持后，根据胚胎发育情况、血清激素水平、内膜厚度/形态以及患者实际情况选择鲜胚移植或冻融胚胎移植(FET)，此方案绝大多数选择鲜胚移植；(2)拮抗剂方案：月经来潮第3天Gn启动，用药至优势卵泡≥12 mm时注射醋酸西曲瑞克(思泽凯，默克雪兰诺，德国)0.25 mg/d至扳机日，其余同早卵泡期长方案；(3)短方案：月经第3天Gn加达菲林0.1 mg/d同时使用至扳机日。扳机药物为艾泽，其余同早卵泡期长方案。

3.FET前内膜准备及评估：FET周期采用激素替代、微刺激或自然周期方案进行内膜准备。采用阴道超声检查移植前子宫内膜的厚度及分型[4]。

4.妊娠及分娩情况评估：胚胎移植后14 d左右行血清学HCG检查。HCG阳性者于胚胎移植后30 d行阴道超声检查，探及孕囊及胎心搏动者判定为临床妊娠；临床妊娠但未活产判定为流产，孕周满28周至少分娩1个存活的新生儿判断为活产。

5.观察指标：患者年龄、病史等一般资料；不同程度IUA组患者的胚胎等级及胚胎移植结局；不同程度IUA组患者治疗周期中内膜状况对于治疗结局的影响。

三、统计学分析

结 果

一、患者一般资料

两组患者基础状态[包括年龄、基础FSH、抗苗勒管激素(AMH)水平]比较均无统计学差异(P>0.05)。IUA相关病史包括清宫术、子宫纵隔手术、子宫内膜息肉手术以及子宫动脉栓塞术(表1)。

表1 患者一般资料[(-±s)，n(%)]

二、IVF/ICSI-ET助孕结局

两组间鲜胚移植周期及FET周期的优质胚胎率、胚胎种植率、HCG阳性率、临床妊娠率以及活产率均无统计学差异(P>0.05)；B组患者FET每周期移植胚胎数略少于A组患者(P<0.05)(表2)。

表2 不同程度IUA患者粘连分离术后的胚胎移植结局[(-±s)，n(%)]

三、内膜准备方案对于FET周期子宫内膜状况的影响

FET周期根据子宫内膜准备方案分为3种：HRT周期、微刺激周期、自然周期。

1.HRT方案：B组薄型子宫内膜(内膜厚度<7 mm)的发生率较高(P<0.05)，且移植前子宫内膜分型A/A-B型显著减少(P<0.05)，但内膜厚度均值与A组相比并没有显著差异(P>0.05)(表3)。

2.微刺激方案：两组间薄型子宫内膜发生率、分型均无显著差异(P>0.05)，但B组患者子宫内膜厚度较A组显著降低(P<0.05)(表3)。

3.自然周期方案：B组薄型子宫内膜发生率显著增加(P<0.05)，移植前内膜厚度均值也显著降低(P<0.05)，而组间内膜分型无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3 不同程度IUA患者粘连分离术后FET周期不同子宫内膜准备方案的内膜情况[(-±s)，n(%)]

四、子宫内膜准备方案对FET周期妊娠结局的影响

A组的3种子宫内膜准备方案亚组妊娠结局均无显著差异(P>0.05)；B组的3种子宫内膜准备方案亚组中，HRT及微刺激方案HCG阳性率显著高于自然周期方案(P<0.05)，且HRT方案活产率显著高于微刺激方案(P<0.05)(表4)。

表4 不同程度IUA患者粘连分离术后FET周期不同内膜准备方案的妊娠结局[(-±s)，n(%)]

讨 论

既往的研究证实，随着辅助生殖技术和宫腔镜手术水平的不断发展，中重度IUA仍然是导致女性不孕、流产、助孕结局不良的重要致病因素，是临床医师需要攻克的难题[2，5]。IVF/ICSI-ET的成功取决与胚胎质量以及子宫内膜的容受性，内膜因素是胚胎顺利着床、发育以及黄体期子宫内膜蜕膜化的重要基础[6]。有研究提示IUA导致的薄型内膜或其他异常内膜形态被认为是辅助生殖技术不良结局的重要原因[7-9]，也有文献报道较厚的内膜(9.1～10 mm)临床妊娠率及活产率虽有明显增高，但薄型子宫内膜的患者临床妊娠率或活产率并无显著降低[6，10]。

我们的研究结果提示，轻度IUA和中重度IUA患者宫腔镜下粘连分离术后的IVF助孕结局无统计学差异，因此认为将IUA分级作为IVF指征之一证据不充分；两组IUA患者粘连分离术后的鲜胚移植周期、FET的妊娠结局均无统计学差异，提示IUA患者在粘连分离术后的胚胎移植方案选择需根据具体情况决定，不建议以粘连严重程度来参考移植周期方案选择。

本研究统计了两组不同程度IUA患者宫腔镜下粘连分离术后FET周期中不同内膜准备方案的内膜数据，发现中重度IUA患者FET周期中自然周期方案内膜厚度及分型较差，HRT及微刺激方案内膜厚度及分型相对改善。关于子宫内膜形态与辅助生殖技术成功率的相关报道中，有学者认为，形态较好、无粘连的薄型子宫内膜患者较形态较差的薄型子宫内膜患者活产率升高[11-12]，提示子宫内膜形态可能是影响胚胎移植成功率的重要因素。

既往的文献中，IUA患者宫腔镜下粘连分离术后行FET的内膜准备方案选择的相关分析较少，且无一致性结论。有研究证实，自然周期内膜准备方案患者(非IUA患者)内膜较薄，但种植率较高，剖宫产率较低，对不孕患者来说是可选择的方案[13-15]。但本研究的结果提示，FET周期的内膜准备方案中，自然周期方案患者内膜厚度及分型均不佳，中重度IUA患者选用HRT方案者妊娠结局优于微刺激及自然周期方案。结论与既往研究不一致，或由于研究对象的不同，还需进一步探讨。

本研究为回顾性研究，随访时间较短，病例数较少，并没有系统地比较所有FET周期方案的妊娠结局，使研究结果有一定的局限性。后期的研究需要大样本、多中心的数据分析，旨在得到更可靠、有指导意义的结论。

综上所述，IUA的严重程度对宫腔镜下粘连分离术后的IVF/ICSI-ET结局并无明显影响，不同程度IUA患者粘连分离术后的鲜胚移植周期或FET周期临床结局无明显差异；中重度IUA患者排除其他干扰因素后，FET周期建议优先选用HRT方案，有望改善妊娠结局。