柯 蕊,和 平,张永红,张 伟,刘 原

(西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科,西安 710004;*通讯作者,E-mail:liuyuan@mail.xjtu.edu.cn)

肺动脉高压(pulmonary hypertension)是一类常见的肺血管疾病,表现为静息状态下肺动脉压力升高,同时合并不同程度右心功能衰竭。肺动脉高压在全球发病率为1%,在老龄化超过65岁的人群中可达到10%,严重危害着全球人类健康[1]。目前临床上治疗肺动脉高压的靶向药物副作用多、治疗费用昂贵,导致肺动脉高压治疗的依从性大大降低,给肺动脉高压的治疗带来新的挑战。

二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂主要通过促进胰岛素分泌,增高葡萄糖耐量,降低胰岛素抵抗,被用于2型糖尿病的治疗。最近的研究表明,DPP-4抑制剂还具有心血管保护作用,如改善血管内皮功能、降低血管平滑肌细胞增殖、抑制心肌细胞凋亡、减轻血管炎症反应等[2]。进一步研究提示DPP-4抑制剂的心血管保护作用与激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor-2, Nrf2)/血红素加氧酶1(hemeoxygenase-1, HO-1)信号通路有关[3-5]。在肺动脉高压的研究中也发现,DPP-4抑制剂可抑制肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth muscle cells, PASMCs)增殖,降低动物模型的肺动脉压力并逆转肺血管重塑,提示DPP-4抑制剂可能成为肺动脉高压治疗的潜在药物[6,7]。然而,DPP-4抑制剂是否通过Nrf2/HO-1通路发挥抑制PASMCs增殖的作用,目前尚未见报道。本研究通过5-HT刺激原代PASMCs增殖,探讨DPP-4抑制剂是否抑制5-HT诱导的PASMCs增殖,并探讨其中的分子机制,以期为防治肺血管重塑及肺动脉高压的策略提供新的靶点。

1 材料与方法

1.1 材料

SD大鼠由西安交通大学医学部实验动物中……