何君婷　　汤吉梅　　张业

[关键词] 2型糖尿病;卵巢综合征;利拉鲁肽;降浊合剂

[中图分类号] R711.75          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）14-0142-05

Clinical effect of Jiangzhuo Mixture combined with liraglutide in the treatment of type 2 diabetes with polycystic ovary syndrome

HE Junting1   TANG Jimei2   ZHANG Ye1

1.Department of Endocrinology， Ningbo Hospital of Traditional Chinese Medicine， Ningbo   315000， China; 2.Department of Endocrinology， Shangyu People′s Hospital of Shaoxing City in Zhejiang Province， Shaoxing   312300， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Jiangzhuo Mixture combined with liraglutide in the treatment of type 2 diabetes with polycystic ovary syndrome. Methods A total of 62 patients with type 2 diabetes and polycystic ovary syndrome who were treated at Shangyu People′s Hospital in Shaoxing City from March 2018 to March 2020 were selected and divided into the control group and the observation group by using a random number table， with 31 cases in each group. The control group was treated with liraglutide， and the observation group was treated with Jiangzhuo Mixture on the basis of the control group. Twelve weeks was a course of treatment. The patient′s general condition， blood biochemistry， sex hormone levels， menstruation， and ovulation were measured before and after treatment between the two groups. Results （1）After treatment， the waist circumference， BMI， FPG， 2 h PG， HbA1c， FINS， HOMA-IR， TG， LH， and T levels between the two groups were reduced more significantly than that before treatment（P<0.05）， and the levels of BMI， HbAlc， FINS， HOMA-IR， TG， and LH in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. （2）The change rate of the menstrual cycle regularity in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Jiangzhuo Mixture combined with liraglutide in the treatment of T2DM with PCOS can effectively improve the clinical symptoms， regulate the patient′s blood glucose， blood lipid， and sex hormone levels， and improve the menstrual cycle.

[Key words] Type 2 diabetes; Ovarian syndrome; Liraglutide; Jiangzhuo Mixture

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种具有生殖、代谢、心理特征的常见生殖内分泌代谢性疾病[1]。以雄激素过多伴无（低）排卵、多毛和月经不调为特征的临床综合征[2]。胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是其发病的重要机制，据统计，50%～70%的PCOS患者合并有IR[3]，而肥胖加剧IR。IR使卵巢白质增厚影响卵泡的发育，阻碍排卵继发不孕[4]。同时IR也可导致糖尿病的发生和血脂紊乱。有资料显示，PCOS患者糖耐量受损（Impaired glucose tolerance，IGT）在美国发生率为23%～35%，2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）患病率为4%～10%[5]，70%的PCOS 患者存在血脂紊乱[6]，主要为总胆固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein， LDL-C）升高及高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein，HDL-C）下降[7]。目前常规治疗改善PCOS 患者的肥胖、月经不规律等效果仍不理想，寻找能够显著减轻体重、改善胰岛素抵抗、恢复月经周期的治疗方法至关重要[8]。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1 受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），于2011 年中国批准用于治疗成人2 型糖尿病。有研究发现，GLP-1RA可以显著改善2 型糖尿病患者肥胖和胰岛素抵抗，且起效快、治疗时间短[9-11]。目前国内外已有学者逐渐关注利拉鲁肽是否也能成为治疗PCOS 的利器[12]。同时我院中医药在代谢性疾病方面研究也逐渐深入，本研究对我院就诊的T2DM合并PCOS 患者采用利拉鲁肽联合降浊合剂治疗，观察对血糖、血脂、性激素及排卵功能的影响，拟为T2DM合并PCOS 的临床中西医治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2018年3月至2020年3月于绍兴市上虞人民医院就诊的2型糖尿病合并多囊卵巢综合征已婚妇女62例，应用随机数字表分为对照组和观察组，每组各31例。对照组平均年龄（27.5±4.3）岁，平均病程（4.6±0.6）年。观察组平均年龄（25.8±4.7）岁，平均病程（3.9±0.8）年。两组平均年龄、平均病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①体质量指数（Body mass index，BMI）>25 kg/m2，腰围>85 cm[13]者;②PCOS 符合2003年鹿特丹诊断标准[14]者;③均经口服葡萄糖耐量试验（Oral glucose tolerance test，OGTT），符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中的糖尿病诊断标准[15]者。排除标准：①3个月内使用过任何类固醇激素、雌激素、孕激素、促排卵及抗雄激素药物，正在服用降糖、降压及调脂药者;②严重肝肾功能异常或有其他严重疾病者;③妊娠和哺乳期女性;④高泌乳素血症、甲状腺功能异常、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等者;⑤对本研究药物过敏者。所有患者均对本研究知情，并签署知情同意书。本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.3 方法

对照组给予饮食运动控制+利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20110026，规格：3 mL∶18 mg）0.6 mg，1次/d，1周后剂量加至 1.2 mg，最大剂量 1.8 mg/d。观察组在对照组基础上给予降浊合剂中药治疗，方剂组成：生黄芪30 g、丹参 30 g、生苍术 15 g、生薏苡仁 30 g、生麦芽 30 g、生扁豆 30 g、绞股蓝 30 g、生鸡内金 15 g、生葛根 30 g、生山楂30 g、荷葉15 g。煎煮后分早晚餐前温服，1剂/d。疗程12周。

1.4 观察指标

①受试者晨起空腹测量身高、体重、腰围、血压等一般情况。②性激素：受试者月经第3～5天，采用化学发光法测定促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、促卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）、总睾酮（Total testosterone，T）。③血生化指标：禁食12 h，应用全自动生化分析仪（OlympuAU 54000）检测血清空腹血糖（Fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（Blood glucose 2 hours after meal，2 h PG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、黄体生成素（LH）、睾酮（T），采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（Glycated hemoglobin，HbAlc）。④胰岛素及功能：采用罗氏全自动电化学发光仪测定空腹胰岛素（Fasting insulin，FINS）水平，采用稳态模型评估胰岛分泌功能及胰岛素抵抗指数（Insulin resistance index，HOMA-IR）。⑤治疗12周后测定月经周期变化;阴道彩超检查子宫及双侧卵巢大小、形态、卵泡大小和数目以判断排卵情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后一般情况比较

治疗前，两组患者的腰围、BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后两组腰围、BMI均有下降（P<0.05）;且治疗后观察组BMI明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组治疗前后代谢指标比较

治疗前，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG水平均有显著下降（P< 0.05）;且治疗后观察组HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3两组治疗前后性激素指标比较

治疗前，两组患者的FSH、LH、T水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后两组患者的LH、T水平均有显著下降（P<0.05）;且治疗后观察组LH水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 两组治疗后建立月经周期、排卵情况比较

治疗后观察组建立月经周期率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

PCOS和T2DM均为内分泌代谢异常疾病，具有共同的发病机制即胰岛素抵抗和高胰岛素血症。增高的胰岛素可通过垂体附近的受体促进LH释放，高水平的LH使卵泡膜细胞产生过量雄激素，FSH的水平低下及雄激素向雌二醇转化不足，无法募集优势卵泡，从而导致排卵停止[16]。据研究报道，肥胖PCOS 患者的高水平雄激素、多囊卵巢等临床表现更加明显[17-18]，若不积极干预卵巢排卵障碍、月经不规律、雄激素过多、胰岛素抵抗等会进一步加重肥胖，形成恶性循环[19]。减轻IR、高胰岛素血症、体重，控制血糖是治疗2型糖尿病及PCOS的共同目标，而利拉鲁肽可以同时解决上述问题。

GLP1是一种小肠分泌的肠促胰岛素，能以血糖依赖的方式降低血糖，延缓胃排空，抑制食欲，减少能量摄取，减轻体重[20]。本研究结果显示，利拉鲁肽能降低PCOS 合并 T2DM患者的体重、血脂、血糖、胰岛素水平，但临床观察到单纯应用利拉鲁肽治疗PCOS部分患者临床效果欠佳，且一旦停用利拉鲁肽易出现体重增加。

中医学无“多囊卵巢综合征”的病名，在中医古籍中，类似该证的记载散见于“闭经”“不孕”“崩漏”“瘾瘕”等篇章中。中医谓“肥人多痰湿”，《石室秘录》“肥人多 痰，乃气虚也，虚则气不运行，故痰生之。”《女科切要》日：“肥白妇人，经闭而不通者，必是湿痰与脂膜奎塞之故也。”元朱丹溪在《丹溪心法》云：“经不行者，非无虹也，为痰湿凝而不行也。”中医学认为，脾主运化，强调了脾在水谷精微和水液的吸收转输布散的作用。脾虚则水谷精微失于运化，气血生化乏源，机体脏腑功能失调，同时水液运行输布障碍，蓄积体内则变生痰湿，阻滞气机，气滞则血瘀，痰瘀阻滞冲任，胞脉壅塞，故见经闭或月经稀发;痰浊壅塞，膏脂充溢则形体肥胖。而糖尿病是一组由真气不足、气机失调、机体气化功能障碍而导致气血津液代谢异常、脏腑功能失调，痰、湿、瘀、浊等病理产物蓄积进而产生各种变证、并发症的内科杂病综合征[21]。由此可见多囊卵巢综合征和糖尿病具有共同的中医发病机制。本科由此证型自拟降浊合剂（组成：黄芪 30 g，丹参 30 g，苍术 15 g，生薏苡仁 30 g，生麦芽30 g，生扁豆30 g，绞股蓝 30 g，鸡内金15 g，葛根30 g）在临床治疗2型糖尿病取得良好疗效，方中黄芪、苍术、生薏苡仁、生麦芽、生扁豆、鸡内金同用补气健脾化湿，补中有清，补而不滞;绞股蓝补气养阴化浊;葛根功能升清，升提脾气;丹参性凉润，活血补血，通畅脾胃络脉结滞，恢复脾胃生化之能，充足脾胃气血之源。诸药合用调动脾胃气化功能，升清降浊。现代药理学研究表明，黄芪、绞股蓝、山药均有降糖作用，丹参、葛根有明显的改善胰岛素抵抗作用[22-25]。

本研究结果显示，观察组BMI、HbA1c、FINS、HOMA-IR、LH水平显著低于对照组（P<0.05），提示利拉鲁肽联合降浊合剂可有效改善T2DM合并PCOS 患者血糖水平、胰岛素抵抗及体内性激素水平。但治疗后FSH与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。可能与选取的样本量较小有关。观察组建立正常月经周期率显著高于对照组（P<0.05），提示利拉鲁肽联合降浊合剂对T2DM合并 PCOS 患者的建立正常月经周期有积极作用。

综上所述，利拉鲁肽联合降浊合剂可以有效改善T2DM合并PCOS患者的月经周期，减轻体重，改善血糖水平及胰岛素抵抗，值得临床推广。

[参考文献]

[1] Teede HJ，Misso ML，Boyle JA，et al. Translation and implementation of the Australian-led PCOS guideline：Clinical summary and translation resources from the International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome[J]. Medical Journal of Australia，2018，209（7）：S3-S8.

[2] Legro RS.Polycystic ovary syndrome.Phenotype to genotype[J].Endocrinology & Metabolism Clinics of North America，1999，28（2）：379-396.

[3] Catteaujonard S，Dewailly D. Pathophysiology of polycystic ovary syndrome：The role of hyperandrogenism[J]. Frontiers of Hormone Research，2013，40： 22-27.

[4] 刘耀泽. 多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的发病机制与治疗方法[J]. 实用妇科内分泌杂志（电子版），2016，17：10-11.

[5] Trikudanathan S. Polycystic ovarian syndrome[J].Med Clin North Am，2015，99（1）：221-235.

[6] Third Report of the National Cholesterol Education Program （NCEP） Expert Panel on Detection， Evaluation， and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults （Adult Treatment Panel Ⅲ） final report[J].Circulation，2002，106（25）：3143-3421.

[7] Wild RA.Dyslipidemia in PCOS[J].Steroids，2012，77（4）：295-299.

[8] 中華医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南[J].中华妇产科杂志，2018， 83（1）：2-6.

[9] 施福明. 研究胰高血糖素样多肽-1在2型糖尿病治疗中的运用[J]. 世界最新医学信息文摘，2018，18（49）：117.

[10] 许晓娜，乔虹. 胰高血糖素样多肽-1在2型糖尿病治疗中的新进展[J]. 东南大学学报（医学版），2017，36（2）：270-274.

[11] Tran S，Retnakaran R，Zinman B，et al. Efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the management of type 2 diabetes：A meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Diabetes Obesity Metabolism，2018，20（S1）： 208-213.

[12] 郑灿滨，林少达，杨晓平. 胰升糖素样肽1受体激动剂治疗多囊卵巢综合征的研究进展[J]. 医学综述，2018， 24（8）：1600-1605.

[13] Flegal KM，Graubard BI，Willianson DF，et al.Excess deaths associated with underweight， overweight，and obesity[J].JAMA，2005，293（15）：1861-1867.

[14] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS ConsensusWorkshop 21.group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteriaandlong-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）[J].Fertil Steril，2004，81（1）：1925.

[15] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-344.

[16] Lebbe M，Woodruff TK.Involvement of androgens in ovarian health anddisease[J].Mol Hum Reprod，2013，19（12）：828-837.

[17] 冷芹，魏兆莲. 多囊卵巢综合征病因、发病机制及治疗的最新研究进展[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志，2018， 37（1）：57-61，75.

[18] 梁美艳，王莉. 肥胖型与非肥胖型多囊卵巢综合征超声指标与内分泌指标的关系分析[J]. 临床超声医学杂志，2018，20（3）：195-197.

[19] 丁文，郭艺红. 调整生活方式对多囊卵巢综合征女性妊娠结局的影响[J]. 生殖医学杂志，2018，27（4）：378-383.

[20] Nadkarni P，Chepurny OG，Holz GG.Regulation of glucose homeostasis by GLP-1[J]. Progress in Molecular Biology & Translational Science，2014，121（121）：23-65.

[21] 龔文波，陈霞波，周开，等.王晖运用《内经》气病理论治疗糖尿病的经验[J].中医杂志，2006，47（11）：818-820.

[22] 何文涓，袁志坚，何晓升.黄芪多糖的药理作用研究进展[J].中国生化药物杂志，2012，33（5）：692-694.

[23] 金亭亭，孙兆林，江蔚新.绞股蓝化学成分及药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2014，10（16）：30-32.

[24] 朱明磊，唐微，官守涛.山药多糖对糖尿病小鼠降血糖作用的实验研究[J].现代预防医学，2010，37（8）：1524-1527.

[25] 刘洪琪.葛根与丹参对2型糖尿病大鼠模型胰岛素抵抗的影响[J].潍坊学院学报，2014，14（2）：83-85.

（收稿日期：2020-09-29）