胡国娣　　胡希文　　向梅　　王林利

[关键词] 卒中后抑郁症;认知功能障碍;重复经颅磁刺激;强化认知锻炼;下丘脑-垂体-肾上腺素轴

[中图分类号] R743          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）14-0099-04

Impacts of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with intensive cognitive exercise on HPA axis in patients with post-stroke depression and cognitive dysfunction

HU Guodi   HU Xiwen   XIANG Mei   WANG Linli

Department of Geriatrics， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Hangzhou   310013， China

[Abstract] Objective To investigate the impacts of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） combined with intensive cognitive exercise on hypothalamic-pituitary-adrenaline（HPA） axis in patients with post-stroke depression （PSD） and cognitive dysfunction. Methods A total of 84 PSD patients with cognitive dysfunction from January 2017 to September 2019 were selected and randomly divided into the combined groupand the control group， with 42 cases in each group. Both groups were given basic treatments such as controlling blood lipid， blood glucose and blood pressure，nourishing cerebral cells and improving cerebral microcirculation. On this basis，the control group was given intensive cognitive exercise，and the combined group was given rTMS treatment on the basis of the control group. Both groups were treated for 8 weeks. The changes of HPA axis function before and after treatment were observed， and the neurological， depressive symptoms and cognitive function were evaluated. Results After 8 weeks of treatment， serum CRH， ACTH and Co were significantly decreased in both groups （P<0.05 or P<0.01）， and the change was more obvious in the combined group（P<0.05）. At the same time， CSS scores and HAMD scores were significantly decreased， while MoCA score was significantly increased （P<0.05 or P<0.01）， and the change value of the combined group was more obvious （P<0.05）. Conclusion RTMS combined with intensive cognitive exercise can accelerate the recovery of neural function， relieve depression symptoms and improve cognitive function in PSD patients with cognitive dysfunction， and its mechanism is closely related to inhibiting CRH， ACTH and Cor secretion and correcting disordered HPA axis function.

[Key words] Poststroke depression; Cognitive dysfunction; Repetitive transcranial magnetic stimulation; Intensive cognitive exercise; Hypothalamic-pituitary-adrenaline axis

卒中后抑郁癥（Post-stroke depression，PSD）是卒中后常见的多发的精神合并症，约占卒中患者1/3，大部分患者伴随着认知及记忆能力下降[1]。有研究证实，PSD伴认知功能障碍的发病机制与下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴功能失调存在一定的关系[2]。强化认知锻炼是一种对获得性脑损伤引起认知障碍而采取的干预措施，近年来用于PSD伴认知功能障碍具有一定的效果[3-4]。重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种非侵袭性的颅脑刺激技术，已有研究证实对因脑损伤而致认知功能障碍有很好的效果，但其联合强化认知锻炼对HPA轴功能及认知功能的影响国内报道较少[5-6]。本研究观察rTMS联合强化认知锻炼对PSD伴认知功能障碍患者HPA轴的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年9月我院老年科就诊治疗的PSD伴认知功能障碍患者84例。纳入标准[7]：①符合《全国第四届脑血管疾病学术会议》制定的脑卒中相关诊断标准[8]者;②符合《中国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁症标准[9]，且汉密尔顿抑郁量表评分≥18分者;③蒙特利尔认知评估量表（MOCA）<22分者。排除标准[10]：①以往有神经、精神及代谢性疾病史者;②其他原因引起认知功能下降者。采用随机数字表法分为联合组和对照组，每组各42例。两组性别、年龄、病程及MOCA评分基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

两组均予控制血脂、血糖和血压、营养脑细胞及改善脑部微循环等基础治疗。对照组在此基础上予强化认知锻炼，具体方法如下：①注意力训练：采用猜测游戏、从电话本中找出号码等方法进行注意力训练;②记忆训练：采用联想法、编故事法、方位法、分段法等记忆技巧强化近期记忆训练;③计算能力训练：通过模拟商场买东西类似的加减运算训练计算能力;④视觉空间识别能力：通过反复辨别常见物品的形状、颜色等训练空间识别能力。联合组在对照组基础上予rTMS治疗，采用rTMS 仪器（英国Magstim公司，Magstim Rapid 2）治疗，选用 10 Hz、90%运动阈值进行刺激，治疗时将rTMS线圈中心置于左前额叶背外侧并与头皮相切，每天20个序列，刺激4 s/次，1次/d，5 d/周。两组治疗均为8周。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组治疗前后HPA轴功能指标的变化，并评估神经、抑郁症状和认知功能情况。

1.3.1 HPA轴功能指标测量  采用皮质醇（Cortisol，Cor）、促肾上腺皮质激素（Adrenorticotrophin hormons，ACTH）和促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）这3个指标判断HPA轴功能。晨8：00抽取空腹静脉血5～10 mL，低温离心取血清，冻存于-70℃冰箱，使用深圳晶美生物公司的试剂盒，并采用放射免疫法测量。

1.3.2 神经、抑郁症状及认知功能评估  分别采用神经功能缺损程度（CSS）评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和MOCA量表评估神经、抑郁症状及认知功能[11-12]。①CSS评分总分为45分，分数越高表明神经功能受损越重;②HAMD评分，正常：<8分，轻度：8～17分，中度：18～24分，重度：≥25分，分数越高表明抑郁越重;③MOCA量表包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力8个维度，总分为30分，分数越高表明认知障碍越轻。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CRH、ACTH和Cor指标比较

治疗前两组血清CRH、ACTH和Cor比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，两组上述指标较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且联合组下降值较对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组CSS、HAMD和MoCA评分比较

治疗前两组CSS、HAMD和MoCA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗8周后，两组CSS评分和HAMD评分较治疗前显著下降，MoCA评分较治疗前显著上升，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且联合组变化值较对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

认知功能障礙是PSD较常见的并发症之一，其病因及发病机制目前尚未完全阐明，其中HPA轴功能异常在其发病中起着极其重要作用[13]。HPA轴中的下丘脑是神经内分泌的高级中枢，分泌的释放因子或抑制因子作用于腺垂体，后者分泌的激素再作用于周围靶器官，三者连成具有重要调节功能的神经内分泌轴。HPA轴主要维持内稳态和应激反应的应答。CRH是机体调节应激反应的关键因子，在应激状态下可激活HPA轴使其功能亢进释放大量激素以适应应激状况，减轻认知功能区即海马区神经细胞及神经元的受损[14]。研究发现，在慢性抑郁状况时，HPA轴持续激活，Cor、ACTH和CRH大量分泌，抑制海马区糖皮质激素受体形成负反馈作用，进一步激活HPA轴形成恶性循环[15]。因此，调节HPA轴功能异常是治疗PSD伴认知功能障碍的关键所在。

强化认知锻炼通过注意力、思维、视觉和记忆等多个方面对患者视觉、听觉、触觉等刺激，可诱发与运动、学习、记忆等相关功能区发生可塑性变化，使受损的神经细胞发出轴突再生、树突“发芽[16];还能刺激活化的中枢神经系统，促进大脑皮质功能的重组，加速大脑的侧支循环建立，有利于病灶周围脑组织功能代偿，提高大脑神经的可塑性;同时运动可增加大脑的血流量，启用闲置神经网络或形成新的神经通路，防止或延缓大脑组织的老化萎缩，减轻认知功能受损[17]。rTMS是一种非侵入性的、新的电生理技术，调节大脑皮质兴奋性及记忆和学习相关脑区功能，提高患者记忆[18-19];促进突触调整和重塑，建立新的神经末梢突触，修复受损的神经缺损，影响多种神经递质传递，重建大脑半球网络平衡[20-22];还能改善脑组织局部血流，加快脑部微循环，改善中枢细胞的代谢过程[23-25]。本研究结果显示，治疗8周后，两组CRH、ACTH及Cor指标较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且联合组下降值较对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05），提示rTMS联合强化认知锻炼用于PSD伴认知功能障碍患者更能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，调节HPA轴功能紊乱。本研究结果显示，治疗8周后，两组CSS评分和HAMD评分较治疗前显著下降，MoCA评分较治疗前显著上升，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且联合组变化值较对照组更显著，差异有统计学意义（P<0.05），提示rTMS联合强化认知锻炼用于PSD伴认知功能障碍患者能加快神经功能的恢复，改善抑郁症状和认知功能。推测认为rTMS联合强化认知锻炼可能通过调节PSD伴认知功能障碍患者HPA轴功能紊乱，使长期亢进HPA轴功能下调，减轻海马功能区脑细胞受损，降低血清CRH、ACTH及Cor指标，从而改善抑郁症状及认知功能。

综上所述，rTMS联合强化认知锻炼用于PSD伴认知功能障碍患者能加快神经功能的恢复，减轻抑郁症状和提高认知功能，其机制与抑制CRH、ACTH和Cor分泌，使紊乱HPA轴功能得到纠正密切相关。且rTMS和强化认知锻炼均操作简单、安全，易于患者接受。

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（收稿日期：2020-04-13）