杨冬

除了自身的细胞外，我们身上还生活着大量细菌，它们构成了肠道正常菌群。目前，科学家认为，构成正常菌群的细菌是在新生儿出生后最初几个月内定居到人体中的，这个过程被称为定植。那么，正常菌群的定植对于人体有什么特殊意义呢？

正常菌群定植的“窗口期”

为了回答这个问题，科学家在小鼠身上做了一个有趣的实验。他们首先培育出无菌的小鼠。这些小鼠出生后就生活在无菌环境中，因此体内没有定植任何细菌或者其他微生物。无菌小鼠长大后，它们的免疫系统会出现各种发育异常，并导致免疫缺陷。因此，科学家认为，免疫系统的正常运转需要动物体内存在正常菌群。科学家进一步设想，如果把构成正常菌群的微生物植入无菌小鼠体内，应该可以使其免疫系统“正常化”。

结果却有点出乎意料。研究发现，如果在小鼠出生两周之内为它们的肠道植入正常菌群，那么小鼠确实“正常化”了。但是，如果在两周之后才给小鼠补充正常菌群，它们则不太“正常”。比如，这些小鼠在成年后仍然更容易得肠炎或者哮喘等过敏性疾病。因此，这个实验说明两个问题，一是正常菌群可以影响免疫系统的发育；二是正常菌群的定植似乎有一个窗口期。这个窗口期对小鼠而言是两周左右。如果不能在窗口期内使动物具有正常菌群，那么对免疫系统的不利影响将会长久存在。

虽然无法在人体内做这种实验，但是观察发现，类似的情况在人体中也同样存在，只是具体的窗口期有多长目前还不是非常清楚。研究表明，幼年时期接触农场环境的人成年后产生过敏类疾病的概率相对较低。反之，出生后一年内使用过抗生素的婴儿，成年后患肠道炎症的概率会增加。这些现象都说明，在儿童发育的早期，同样存在一个正常菌群定植的窗口期，而在这段时期内正常菌群的定植将会影响到儿童免疫系统的发育以及成年后的健康状况。

菌群失调对肠道的影响

大部分正常菌群定植在人体肠道中，因此，肠道菌群的失调会影响我们的身体健康。2020年，日本首相安倍晋三突然因为身体健康原因辞去了首相职位。究竟是什么疾病令首相无法继续正常工作了呢？安倍晋三所患的疾病名为溃疡性结肠炎。这是一种由于过度的免疫反应导致的严重的结肠炎症，症状包括腹泻、便血、体重下降等，据说安倍晋三发病的时候每天要上厕所20多次。此病患者罹患结肠癌的概率也远比正常人高。

除了溃疡性结肠炎外，还有另外一类涉及肠道炎症的疾病，名为克罗恩病。溃疡性结肠炎和克罗恩病都被归类为炎性肠病（IBD）。对IBD患者的肠道菌群进行分析发现，他们的肠道菌群有明显的异常。比如，有研究发现，在IBD患者体内，属于厚壁菌门和拟杆菌门的细菌都有所减少。不过，虽然IBD患者的肠道菌群和正常人有区别，但是其肠道中并没有发生某种致病菌导致的感染。所以，IBD所涉及的炎症反应其实是针对其正常的肠道菌群的。

根据以上分析可知，IBD其实是肠道免疫系统异常所致，是免疫系统对原本属于正常菌群成员的肠道细菌进行过度反应的结果。那么，又是什么导致人们患上这类疾病呢？一般认为，IBD可能与遗传有关，如某些基因可能会使携带者更为易感；同时，IBD也和肠道菌群的失调有密切关系。研究表明，肠道菌群可以在多个方面影响人体的免疫系统。比如，脆弱拟杆菌合成的多糖A对免疫系统发育有直接调控作用。在动物实验中，给动物摄入脆弱拟杆菌或者直接摄入多糖A，都可以在一定程度上预防实验诱导的IBD。目前，有研究认为，多糖A的作用很可能与它诱导CD4+ T细胞分泌细胞因子IL-10有关。IL-10具有抑制炎症的作用，可以起到控制肠道内炎症，预防IBD的作用。因此，IBD患者的肠道中脆弱拟杆菌减少可以部分解释其炎症水平上升的现象。有趣的是，脆弱拟杆菌不仅可能与控制肠道内炎症相关，也可能与哮喘相关。比如，研究发现，哮喘儿童肠道内脆弱拟杆菌的含量明显偏低。所以，目前的研究结果至少证明在肠道正常菌群中，某些成员可以通过影响免疫细胞控制体内的炎症水平。

生活方式对菌群的影响

随着生活水平的提高，中国人的生活方式也发生了改变，人们更注重环境卫生，饮食结构、育儿方式也受到了西方文化的影响，很多免疫系统相关疾病，比如IBD、哮喘、糖尿病、类风湿性关节炎的发病率都有所增加，因此研究人员提出了“卫生假说”。

“卫生假说”认为，过度“卫生”的城市环境以及有别于传统的抚养幼儿的模式（比如使用配方奶粉而不是母乳）有可能影响最初的菌群定植，从而导致菌群失调，并深刻地影响免疫系统的发育。这个假说可以解释现代社会各种炎症或者过敏性疾病发病率上升的现象。前文介紹过，菌群定植对免疫系统的影响有一个窗口期。其实，“卫生假说”和窗口期很可能是同一件事的两个方面，与这二者相关的一个重要因素是调节性T细胞的发育。调节性T细胞可以控制免疫反应的程度，抑制过度免疫反应，与人体免疫系统对正常菌群的耐受有很强的关系。正常菌群对这种细胞的发育起到了重要的作用。所以，可以想象，幼年某个特定时期的菌群失调可能导致调节性T细胞的发育缺陷，从而使人体更容易在成年后产生某些炎症类疾病。

既然这些发育缺陷出现在幼年时期，了解这方面的研究对于患有IBD、哮喘等疾病的成年人又有什么价值呢？这些成年人如果成为父母，可以采取更好的方式抚育自己的后代，比如，在孩子年幼时，少使用抗生素，尽可能提供母乳喂养，多接触自然环境，这些措施可以降低他们的后代患有类似疾病的概率（遗传也很可能是此类疾病发生的一个重要因素）。另外，这一领域的研究有可能在未来让我们更加清晰地了解肠道菌群与免疫系统的关系，从而开发出可以有效调节肠道菌群和免疫系统失调的方法来治疗各种炎症类疾病，即使患者已经成年，也有望摆脱疾病的困扰。