顾媛媛

(郑州市第三人民医院，河南 郑州 450000)

脑白质疏松症(Leukoaraiosis，LA)是一种基于影像学结果的专业诊断术语，也称为脑白质损害，指在影像学检查上可发现病人的皮质下区或脑室周围的脑白质出现斑片/点状的异常现象，CT上可见病变的脑白质有低密度影，MRI的T2加权像为高信号，T1加权像则多为低信号，好发于老年人，尤其是合并高血压、糖尿病等有心血管疾病的老年者，其多存在脑部低灌注的状况[1]。随着影像学技术的发展，LA在老年人群中的检出率逐年升高[2]，大量研究表明LA与老年人的认知功能、情感障碍、卒中的发生或复发有关，从而影响了患者的生活质量和预后，故探索老年人群中LA发生的危险因素对其早期诊治有重要意义。以往相关的因素研究主要集中在年龄、病史、肝肾功能指标等，对凝血纤溶指标与老年LA两者的关系研究较少。本研究回顾性分析了于我院神经内科就诊的150例老年人的临床资料，旨在探讨凝血纤溶指标对老年LA发生的预测效果，为LA的早期诊治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015-01～2018-12于郑州市第三人民医院神经内科就诊的150例老年人为研究对象，其中男77例，女73例，年龄65～86岁，平均(70.1±4.9)岁。入选标准：(1)均行头部CT和MRI检查(包括括T1、T2加权像、矢状面T2加权图像及弥散加权成像)；(2)年龄≥65岁；(3)均行凝血纤溶指标的检测，临床资料完整可靠。排除标准：(1)合并脑出血、脑梗死、蛛网膜下腔出血、帕金森症、多发性硬化、癫痫、脑积水、颅内感染等LA以外的其他中枢神经系统疾病；(2)合并严重的肝、心、肾、肺等器官功能不全或恶性肿瘤；(3)合并各种血液系统疾病或服用影响抗血小板药、抗凝药等任何影响凝血纤溶功能的药物。本研究已获得本院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料的收集

收集并记录所有研究对象的基线资料，包括性别、年龄、体质指数(BMI)、文化程度、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病等基础病史，吸烟史定义为平均>10支/d，连续5年以上；饮酒史定义为平均>100g/d，连续5年以上。

1.2.2 实验室检查

采集所有研究对象的清晨空腹肘静脉血5mL，分离血浆后存放在-80℃中待测。采用贝克曼库尔特AU680自动生化分析仪来检测所有研究对象的总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、糖化血糖蛋白(HbAlc)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)等生化指标。采用库贝尔MC-300血常规分析仪检测血小板(PLT)等血常规。采用STA-R全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(DD)、血管性血友病因子(vWF)等凝血纤溶指标。

1.2.3 LA的诊断标准

LA的诊断：CT示脑室周围白质或半卵圆中心出现大致对称的斑片状/弥漫性的低密度灶，可呈“月晕状”，且在MRI的T1加权像为低信号，T2加权像及液体反转恢复(FLAIR)序列为高信号[3]。据此将所有研究对象分为LA组和非LA组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

全部研究对象中有69例符合LA的诊断标准，发生率为46.0%，归为LA组，其余81例归为对照组。结果表明，LA组的吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组的基线资料比较[n(%)]

2.2 两组生化指标比较

结果表明，LA组的HDL-C、Alb、FPG、UA、Hcy等显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组的生化指标比较

2.3 两组血常规与凝血纤溶指标比较

结果表明，LA组的PT、TT、Fib、DD、vWF等均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组的血常规与凝血纤溶指标比较

2.4 多因素logistic回归分析

考虑到样本量尤其是阳性样本量较少，将若干影响作用已知/临床共识的或次要的的指标剔除，不纳入回归。回归结果提示：有高血压史、Hcy高水平、Fib高水平、DD高水平均是老年人发生LA的危险影响因素(OR>1)。见表4。

表4 多因素logistic回归分析结果

2.5 Fib和DD两指标对LA的预测诊断价值分析

以LA组为阳性样本，对照组为阴性样本，建立ROC(receiver operation characteristic，接收者工作特征曲线)诊断分析模型。该两指标均为连续数值性资料，参考临床实践划分成7～10个组段。经ROC分析知：该两指标具有较高的预测诊断价值，ROC-AUC分别为0.731、0.764。在其理论阈值点处，敏感度和特异度均高于0.7，见表5，ROC分析曲线见图1。

表5 Fib与DD水平预测诊断LA发生的ROC分析

图1 ROC曲线

3 讨论

LA作为一个近年来越来越受到重视的影像学诊断，具体发病机制仍然不明，可能与脑白质的长期、慢性缺血有关，病变常累及脑室周围与深部的白质，这可能是由于该部位的血液供应主要来自深穿支动脉与皮质长髓支，而它们都是终末动脉，无丰富的侧枝循环来补充，容易出现管腔堵塞，引起缺血缺氧，从而损害脑白质、诱发LA，故有心脑血管疾病的老年人是LA的好发群体，随着人口的老龄化，LA在临床上也越来越常见，其能传递损害侧脑室的信息，从而引起认知功能损害，早期常表现为记忆力、定向力、注意力、计算力等功能减退，若不尽早开始干预，则会影响患者的生活质量。对此，探讨LA发生的影响因素具有重要意义。

本研究多因素logistic回归分析结果表明，Fib、DD是老年人发生LA的独立危险因素(P<0.05)，即血Fib、DD水平越高，老年人患LA的风险越高，提示凝血纤溶系统的紊乱可能与LA的发生有关。Fib是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是纤维蛋白的前体，由三对多肽链组成。在凝血过程中，Fib被凝血酶切除生成的纤维蛋白单体，在钙离子与ⅩⅢ因子的作用下，纤维蛋白单体通过共价键相连形成稳定的不溶性纤维蛋白凝块。除了参与凝血外，Fib还具有多种功能，如Fib可加强血小板的聚集能力，增加局部的血液黏度，促进血栓的形成；Fib还参与了斑块内的炎症反应，增加内皮细胞趋化单核细胞的活性，促进AS的形成[4]。Wada等[5]研究表明血Fib水平的升高可提高LA的发生风险。国内杨映珊等[6]将Binswanger病(BD)患者根据LA头颅MRI的表现分为轻度、中度与重度三组，发现LA严重程度与血Fib、Hcy水平存在正向的等级相关关系，有序Logistic回归分析结果显示血Fib水平越高，LA程度越重，提示血Fib水平是Binswanger病LA恶化的重要因素，降低Fib水平可能对延缓LA的病情进展有效。该研究团队还评估了皮质下血管性痴呆(SVD)患者的LA的严重程度，对患者的脑室周围白质高信号影(PVH)程度进行半定量分析，表明仅有血Fib水平与SVD患者的PVH程度呈正相关，提示血Fib水平也能用于评估SVD患者的LA严重程度[7]。和本研究的ROC分析结果相一致。

DD是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的特异性降解产物，是一个临床上常用的纤溶过程标记物，对于弥漫性血管内凝血(DIC)、血栓形成等纤溶系统疾病以及恶性肿瘤、妊娠综合症等纤溶系统相关疾病的诊治起到重要作用，且其是判断体内血栓前状态的关键指标，当发生急性脑梗死、急性冠脉综合征等血栓形成倾向疾病时，血DD水平显著升高[8,9]。肖文等[10]研究表明DD、Fib参与了急性脑梗死的发生发展过程，与病情的进展密切相关，二者做为急时相反应物参与了动脉粥样硬化的发生，提示动脉粥样硬化的形成与慢性炎症反应关系更为密切。黄江玲等[11]表明脑小血管病患者随着病情的加重，DD水平逐渐升高，血DD水平是脑小血管病的独立危险因素，在一定程度上能预测脑小血管病的严重程度。因此血DD水平有可能作为老年人群是否发生LA的预测指标/生物标志物。本研究的ROC分析也进一步证实其预测效能较高。

此外，本研究还发现高血压史与Hcy是老年人发生LA的两个独立危险因素，即合并高血压史、高Hcy血症的老年人发生LA的风险更高。既往多个研究[12～14]结果证实高血压是LA发生的危险因素之一，两者关系密切，且血压控制效果较差的、病程较长的高血压人群更容易发生LA，这可能由于血压升高能引起血管内皮受损，使深穿支动脉及其他小动脉的血管壁发生玻璃样变性，且可通过改变血脑屏障的通透性来影响脑白质区域的静脉回流，释放出来的血源性毒素损害轴锁细胞，引起侧脑室的脑白质出现缺血性脱髓鞘改变，诱发LA[15]。以往研究表明Hcy与动脉粥样硬化(AS)有关，该指标明显升高提示发生卒中的风险较高。同时，国内外有多个研究[16～18]表明血浆Hcy水平是LA发生的独立危险因素，且LA的病情严重程度与血浆Hcy水平呈显著正相关，随着血Hcy水平升高，LA病变逐渐加重。这可能是由于Hcy能刺激血管内皮细胞分泌多种细胞因子，并通过自身氧化产生氧自由基，削弱了机体抗氧化保护机制，从而损害内皮细胞的功能，抑制机体缺血性血管的新生，导致缺血缺氧。

综上所述，高血压史、Hcy、Fib、DD是老年人发生LA的独立危险因素，检测凝血纤溶指标可作为预测与诊断LA的辅助措施之一，值得临床推广应用。