吴文梅 李华琴 黄源 吴风麟 张荣信★

作者单位：1.广东药科大学生命科学与生物制药学院/广东省生物技术候选药物研究重点实验室，广东，广州510006

2.广州新华学院，广州，广东510520

蛋白质修饰是指蛋白质在生物合成后所发生的化学修饰，也称为翻译后修饰（posttranslational modification，PTM）。迄今为止，在真核生物和原核生物中已经发现200 多种以上的PTM 类型，主要修饰包括乙酰化、磷酸化、SUMO 化、糖基化、泛素化、棕榈酰化、脂化等［1⁃2］。乙酰化作为翻译后修饰方式之一，近几年在疾病中的功能研究取得了突破性进展。蛋白质的乙酰化修饰是指通过组蛋白乙酰基转移酶（Histone acetyltransferase，HATs）将乙酰基辅酶A 转移到赖氨酸的ε⁃氨基侧链而产生的，这个过程可以被组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDACs）逆转。HDAC1（Rpd3）作为组蛋白去乙酰化酶家族成员之一，通过催化底物组蛋白赖氨酸的去乙酰化，使染色质结构更为紧密，或者与其他染色质调节蛋白相互作用形成共抑制复合体，改变蛋白质的空间结构，进而参与调控基因表达、细胞分裂、细胞分化和细胞周期等生命过程［3］。此外，HDAC1（Rpd3）还可介导非组蛋白底物赖氨酸位点的去乙酰化，在细胞信号通路中发挥着重要作用［4］。本文主要总结HDAC1 在疾病中的功能研究和HDACs 抑制剂在诊断、治疗疾病中的应用情况。

1 组蛋白去乙酰化酶的分类和HDAC1 的结构及生物学功能

根据组蛋白去乙酰化酶的作用机制不同，可分为Zn+依赖的HDACs（包括HDAC1、⁃2、⁃3、⁃8、⁃4、⁃5、⁃7、⁃9、⁃6、⁃10、⁃11）和NAD+依赖的Sirtuin 家族组蛋白去乙酰化酶（包括SIRT1、⁃2、⁃3、⁃4、⁃5、⁃6、⁃7）（表1）［3］。在人体中，现已发现18 种Zn+依赖的HDACs，并根据其序列同源性和结构的不同共分为4 类（Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ），Ⅰ类HDACs 包括HDAC1、⁃2、⁃3 和⁃8，其中HDAC1 在酵母和鳞翅目昆虫中的同源蛋白为Rpd3；……