付莉霞，王颖韶，肖方楠，宋濬哲，白姣姣，周 圆，白 洁

[1.天津医科大学第二医院，天津 300211；2.中国医学科院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)，实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津 300020]

经典的费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)是一组造血干细胞恶性克隆性疾病，主要包括真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)。MPN可进展为骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)，甚至转化为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)[1]。2005年，多个课题组发现MPN的造血细胞中存在JAK2V617F突变，在其发病机制和靶向治疗研究中有重要意义[2-3]。该突变导致JAK-STAT级联信号通路过度激活，从而引起红细胞、血小板或粒细胞的过度增殖[4]。

TET2属于α-草酸戊二酸依赖酶的家族，催化5-甲基胞嘧啶(5-mc)转化为5-羟甲基-胞嘧啶(5-hmc)，通过改变基因的甲基化状态并在表观遗传水平调控基因转录，该突变是MPN发展过程最常见的突变之一[5]。Moran-Crusio等[6-7]通过小鼠模型研究证实了JAK2V617F伴TET2缺失可以促进髓系细胞增生，从而加速MPN的进程。此外，Iurlo等[8-9]通过分析MPN病人的基因突变与其预后的相关性发现TET2突变的存在会增加PV患者向AML转化的风险。

进展为AML的MPN患者生存极差，且常规的化疗药物缓解率低，患者耐受性差。DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨和阿扎胞苷是加速/急性期MPN(accelerated or blast phase disease MPN，MPN-AP/BP)的主要治疗药物。其中，地西他滨除诱导G2/M期的细胞阻滞外，还可通过抑制DNA甲基转移酶来影响DNA的转录来杀伤肿瘤细胞。研究报道，伴有TET2突变的MDS/AML去甲基化治疗有效率较高。……