张 妮，刘 洋，张 芳

唾液腺腺样囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma，SACC)是一种常见的唾液腺上皮源性恶性肿瘤，约占所有唾液腺肿瘤的10%，好发于小涎腺及腮腺，其次为下颌下腺[1]。临床病程较长，肿瘤生长缓慢，但疾病早期即可浸润神经，转移发生较晚，预后差，肺部为最常见的转移部位[2]。

手术切除或辅助放化疗是目前临床治疗SACC的首选方法[3]，SACC淋巴结转移阳性的患者均接受治疗性颈淋巴结清扫术(therapeutic neck dissection, Tnd)，但是对于淋巴结转移阴性的患者是否进行选择性颈淋巴结清扫(elective neck dissection, End)仍存在争议[4]。既往研究认为SACC淋巴结转移率低，不建议临床常规进行选择性颈淋巴结清扫术[5]。然而，据报道，SACC淋巴结转移率约4%～33%[6]，转移率并不低。基于此，我们回顾了有关唾液腺腺样囊性癌淋巴结转移的文献，分析SACC颈部淋巴结转移规律及其相关的分子标志物，分析了淋巴结转移对预后的影响，为SACC淋巴结转移的早期发现和肿瘤治疗方案提供理论依据。

1 SACC淋巴结转移相关临床病理参数

1.1 淋巴结转移的发生率

目前各研究表明SACC颈淋巴结转移率不等(表1)。Amit等[3]的研究中纳入了270例SACC患者，其中79例患者(29%)经病理学证实有淋巴结转移。Min等[4]研究中纳入了616例SACC患者，有62例(10%)患者发生颈淋巴结转移。Liu等[7]研究了272名接受选择性颈淋巴结清扫术的SACC患者，其中58例术后病理回报有淋巴结转移，转移率为21.3%。Cao等[8]报道了7.9%的淋巴结转移率。淋巴结转移发生率差异较大，这可能与纳入研究的病例数少、临床及组织病理学判定转移标准不同等有关。

表1 唾液腺腺样囊性癌淋巴结转移率Tab.1 Lymph node metastasis rate of salivary adenoid cystic carcinoma

1.2 淋巴结转移与肿瘤原发部位的相关性

Min等[4]研究表明SACC发生淋巴结转移最常见的3个原发部位是舌根(19.2%)、舌体(17.6%)和口底区域(15.3%)，小唾液腺的淋巴结转移率(68.5%)高于大唾液腺(31.5%)。Meyers[16]也认为主要与淋巴结侵犯有关的2个部位是舌根(3/9)和下颌腺(3/9)。Ning等[6]的研究中，SACC发生于小唾液腺及大唾液腺的颈淋巴结转移率分别为24%和17%。研究表明舌及口底区域淋巴结转移率高的原因可能是此区域的肿瘤多在晚期被发现，而淋巴结转移多发生于肿瘤晚期，另外可能与舌基底部广泛的淋巴网络有关。

1.3 淋巴结转移与肿瘤分型的相关性

张晔等[15]收集了就诊于北京大学口腔医学院的798例患者的临床病理资料，进行详细的临床病理及统计学分析，发现实性型腺样囊性癌颈部淋巴结转移率(47.9%)显著高于筛孔-管状型(5.3%)，且转移癌涉及的颈部区域范围更广。同样，张春叶等[11]研究了474例SACC患者的临床病理资料，发现从组织学类型上来说，实性型者颈淋巴结转移率高于筛孔-管状型者(P=0.016)。

SACC高级别型(high-grade transformation, SACC-HGT)是一种高度侵袭性肿瘤，具有复发和转移到局部淋巴结及远处器官的倾向[3,13,17]。Martins等[18]研究证明高级别肿瘤比低级别肿瘤更有可能出现淋巴血管浸润。Hellquist等[19]研究表明SACC-HGT的特点是淋巴结转移率高达43%～57%，至少比经典型SACC高出5～10倍，且远处转移率高，平均生存期仅4.2年。在Seethala等[20]研究中SACC-HGT淋巴结转移率高达57%。

1.4 淋巴结转移与肿瘤T分期的相关性

肿瘤T分期也与SACC淋巴结转移有关，T分期越高，淋巴结转移率也越高。T3-T4期的SACC淋巴结转移率达16.5%，高于T1-T2期的2.3%[21]。Megwalu等[13]研究表明T3期和T4期淋巴结转移率分别为23.5%、34.8%，而T1期和T2期分别为6%、10.7%，差异具有统计学意义。

1.5 转移淋巴结的区域分布

在SACC淋巴结转移中，原发肿瘤主要是沿淋巴管转移或血道转移，其中Ⅰb区(44%)和Ⅱ区(60%)是最常见的转移区域[22]。有研究表明，颈部淋巴结转移也可以是肿瘤直接侵犯淋巴结而来，例如位于下颌下腺的腺样囊性癌发生淋巴结转移时[15]。

其他临床病理参数如年龄、性别、肿瘤大小与颈部淋巴结转移均无显著相关性[4,23]。

2 淋巴结转移与远处转移及预后

淋巴结受累是远处转移的危险因素，有淋巴结转移的患者更易出现远处转移。Ko等[9]对32例伴有淋巴结转移的患者进行随访跟踪，发现有18例(56.3%)发生远处转移，其中肺(72.2%)是最常见的部位。Amit等[3]研究中纳入了270例SACC患者，79例患者(27%)术中病理证实有淋巴结转移。淋巴结转移患者的5年远处转移率(40%)明显高于无淋巴结转移患者(27%)(P=0.029)。朱子羽等[14]的研究中有淋巴结转移与无淋巴结转移患者远处转移率分别为53.3%、25.4%，差异均有统计学意义。

淋巴结转移也是SACC重要的不良预后因素，伴有淋巴结转移的患者预后更差[9,24]。Han等[12]通过一项多变量分析证明淋巴结状态是总体生存的重要的独立预测因素。在朱子羽等[14]的研究中，有淋巴结转移患者的5年、10年总生存率分别为46.7%、15.6%,无淋巴结转移患者的5年、10年总生存率分别为81.8%、58.2%(P<0.05)。Lee等[10]研究了61例SACC患者，有淋巴结转移的患者5年总生存率为85%，10年生存率为81.1%，而无淋巴结转移的患者5年生存率为56.8%，10年生存率为28.4%，差异均有统计学意义。

3 颈部治疗方案

3.1 治疗性颈部淋巴结清扫术

治疗性颈部淋巴结清扫术适用于颈部淋巴结阳性者，包括根治性颈淋巴清扫术及改良性颈清扫术。根治性颈淋巴清扫术清除同侧颈部全部淋巴结群及其相邻的组织。改良性颈清扫术则保留相邻组织，适于颈部N1以下的手术。对所有术前查体或影像学检查明确提示有淋巴结转移的病人均应采取治疗性颈部淋巴结清扫术。

3.2 选择性颈部淋巴结清扫术

选择性颈部淋巴结清扫术又称为分区颈淋巴结清扫术，指颈淋巴结引流区的一个或数个淋巴结群的颈清扫术。分5个亚型：肩胛舌骨肌上清扫术、上颈清扫术、侧颈清扫术、颈后侧清扫术和颈前隙清扫术，适用于颈部N0的患者，根据原发肿瘤情况判断有淋巴结转移的可能性，由医师选择颈清扫术的范围。

选择性颈部淋巴结清扫术创伤小，可以明确淋巴结的病理状态，确定后续治疗方案，为患者提供重要的预后信息[25]，但对于术前查体及影像学检查提示无颈淋巴结转移的SACC患者是否应进行选择性颈淋巴结清扫术尚无定论[4]。主要原因是目前研究发现的SACC淋巴结转移发生率差别很大，部分学者认为SACC颈部淋巴结转移率低于10%，不推荐常规行选择性颈部淋巴结清扫，且部分做过选择性颈淋巴结清扫术的SACC患者预后效果仍不明确。但也有研究报道SACC患者淋巴结隐匿性颈转移的概率为15.38%[26]，因此部分学者认为对SACC患者有必要行选择性颈部淋巴结清扫。目前仍需进一步的研究以建立SACC淋巴结转移的标准治疗方案。

Xiao等[27]研究表明，2 171例仅接受了肿瘤切除手术的患者其5年生存率为70.4%，而同时进行了选择性颈部淋巴结清扫术的636例患者5年生存率为78.1%，P=0.041，差异有统计学意义。Lee等[28]观察到，在26例接受选择性颈部治疗的患者中，未发现区域性复发，而在没有进行颈部择期治疗的31例患者中有4例出现了区域性复发。而Qian等[29]研究了1 504例大涎腺腺样囊性癌患者，认为选择性淋巴结清扫术与患者生存率的提高无关。

3.3 颈部放疗

选择性颈部治疗也包括放疗，但是颈部放疗是否有利于患者预后目前仍有争议。Balamucki等[30]研究了101例临床淋巴结转移阴性的头颈部ACC患者，其中64例采用选择性颈部放疗，另外37例未行放疗作为对照，其中选择性颈部放疗组5年和10年颈部控制率均为98%，而未放疗组分别为95%和89%。根据这些结果，作者建议头颈部ACC的最佳治疗方法是手术加术后放疗，必要时选择性放疗第一梯级淋巴结，尤其是在淋巴丰富部位的原发肿瘤患者，如舌根。Gomez等[31]也得出了类似的结论，接受颈部放射治疗的患者后期未出现淋巴结转移，而未接受选择性颈部放射治疗的患者有7%在平均12.6年时出现颈部淋巴结转移。但有学者持有不同的态度。有研究比较了一组接受颈部放疗的患者和另一组未接受放疗的患者，两组均无复发，根据这些结果，他们的建议是不推荐常规选择性的颈部放疗[25]。

4 淋巴结转移相关分子标志物

淋巴结转移与患者预后密切相关，SACC颈部淋巴结转移相关的新型分子标记物成为当前的研究热点。Ettl等[32]在一项多因素回归分析中发现，肿瘤T分级增高，磷酸酶、紧张素同源蛋白及肝细胞生长因子受体异常等是淋巴结转移阳性的重要预测因子。相比之下，表皮生长因子受体的差异对预测颈部淋巴结转移无统计学意义。Dai等[33]发现在淋巴结转移组中跨膜蛋白酶丝氨酸4表达显著增高。Xu等[34]发现Pim-1原癌基因和人类相关转录因子3表达水平也与淋巴结转移密切相关。陈俊等[35]研究发现中期因子在SACC组织中的表达也与有无淋巴结转移相关(P<0.05)。

近年来，越来越多的研究表明，SACC中6号染色体和9号染色体在不同解剖区域(q22-23；p23-24)存在反复易位，导致转录因子MYB和NFIB的融合，这被认为是SACC特有的基因异常，具有重要的病因学意义[36-37]。然而，这些基因异常对SACC不同的临床病理特征如淋巴结转移的重要性需要进一步研究。

5 总 结

综上，发生在小唾液腺的SACC淋巴结转移风险更大，T分期越晚，淋巴结转移风险越大，实性型高级别腺样囊性癌更易发生淋巴结转移，Ⅰb区和Ⅱ区是最常见的淋巴结转移区域，而年龄、性别和部位对淋巴结转移风险无影响。有颈淋巴结转移的SACC患者预后变差，生存率也会降低。

对于SACC原发肿瘤的治疗方法主要是手术切除或加以辅助放化疗。对于淋巴结转移阴性的患者是否采取选择性颈淋巴结清扫术取决于隐匿性淋巴结转移的发生率以及治疗对预后的预期影响。SACC颈淋巴结隐匿性转移率为15%，略低于头颈部鳞状细胞癌采取选择性清扫术的隐匿性颈部转移的标准率15%～20%[38]。因此，并不是所有的SACC患者都需要颈清扫术，可以避免术后肩关节残疾及疤痕等并发症。但在腺样囊性癌患者的随诊中应密切关注颈部淋巴结情况，同时应缩短随访时间。

此外，我们建议发生于小唾液腺，尤其是涉及口底、舌体、舌根的患者应考虑行选择性颈淋巴结清扫术。当原发部位肿瘤切除术后不计划放化疗，或在罕见的SACC-HGT病例中，也应考虑选择性颈淋巴结清扫术。

随着高通量测序技术的发展，唾液腺腺样囊性癌淋巴结转移相关的分子机制有望得到明确。深入研究SACC淋巴结转移相关潜在机制将为临床预防及治疗提供理论基础。