付旭阳 孙健淇 吕军 石瑞丽

钠⁃钾⁃氯协同转运蛋白1（NKCC1）作为人体内的重要离子转运体，主要介导钠、钾、氯等离子由细胞外向细胞内转运，对氯离子稳态的调控发挥重要作用。NKCC1存在多个磷酸化位点和启动子甲基化位点，与其表达与活性调控密切相关，在多种神经系统疾病的发病过程中均能观察到NKCC1的异常变化［1］。布美他尼作为NKCC1特异性抑制剂，可用于多种神经系统疾病的治疗，如低剂量布美他尼用于治疗小儿孤独症，可改善社交、互动和兴趣受限行为［2］；针对动物缺血⁃再灌注脑损伤模型的研究显示，布美他尼还可通过抑制NKCC1活性而发挥脑保护作用［3］。基于此，本文拟综述NKCC1的最新研究进展并分析将NKCC1作为治疗靶点治疗神经系统疾病的可能性，为疾病防治提供新的研究思路。

一、NKCC1的结构与功能

1.NKCC1结构 钠⁃钾⁃氯协同转运蛋白（NKCCs）属于Slc12a家族，该家族包含数个基因，如编码NKCC2的Slc12a1基因、编码NKCC1的Slc12a2基因、编码钠⁃氯协同转运蛋白（NCC）的Slc12a3基因、编码钾⁃氯协同转运蛋白（KCC）1~4的Slc12a4⁃7基因等［4］。人类NKCC1共包含1212个氨基酸残基，转录本为7.4 kb，相对分子质量131.4×103，其编码基因位于第5号染色体［5］。NKCC1拥有较大的氨基端（N端）和羧基端（C端），N端大部分无序，包含调控区域，其中的氨基酸磷酸化状态决定了NKCC1的生物活性，不同物种的NKCC1蛋白N端具有序列多样性［6］。人类细胞试验显示，NKCC1蛋白的N端具有糖基化修饰，约25%的NKCC1蛋白N端为复杂型N⁃糖基化，其余75%的NKCC1蛋白N端为高甘露糖糖基化和混合糖基化［7］。NKCC1蛋白经翻译修饰后，约10%到达质膜，且大部分为高甘露糖型，其余90%的NKCC1蛋白分布在细胞内，其N端糖基化在NKCC1的协同转运功能中发挥重要作用，但尚无证据表明糖基化与蛋白质在细胞内的定位有关［7］。……