邹夏 李妮 万阳阳 兰坚 王姣

(1.四川大学华西医院血液内科，四川 成都 610041；2.成都市第七人民医院肿瘤科，四川 成都 610000)

据统计，2014年我国淋巴瘤的发病率约为5.94/10万，其中非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)约占90%以上，死亡率极高[1-2]。淋巴瘤是一种病理复杂的恶性肿瘤，淋巴组织分布广泛，除人体的毛发、指甲等，几乎涵盖其它所有器官、组织，NHL患者常表现为浅表和深部的淋巴结肿大而压迫其它组织和器官，伴随疲乏、无力、消瘦等症状[3-5]。近年来，血清指标在NHL患者的早期诊断和病情评价中得到较为广泛的应用[6]。乳酸脱氢酶(LDH)在肿瘤细胞中活性更高，β2微球蛋白(β2-MG)在肿瘤和恶性血液疾病患者体内中会出现升高，CD44是一种多功能黏附因子，使淋巴细胞具有黏附、定居、识别能力[7-9]。所以，本研究选取LDH、β2-MG、CD44三种血清指标，分析其与NHL患者病情及预后的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月～2019年3月于四川大学华西医院进行治疗的NHL患者75例为疾病组。纳入标准：①经组织病理学确诊为NHL患者。②既往未接受过肿瘤化疗、放疗或手术治疗。③本研究经医院伦理委员会审批，患者及其家属签署知情同意书。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女。②合并其他恶性肿瘤。③患有血液系统、免疫系统疾病或传染病等。④伴随肺间质疾病或严重肝肾功能障碍。⑤存在出血倾向。选取同期收治的体检健康人75例作为对照组，纳入标准：体检各指标均正常；体检资料完整；排除标准：患恶性肿瘤、合并心肝肾等重要器官疾患、家族有肿瘤史。

1.2 Ann Arbor分期[10]Ⅰ期：肿瘤细胞仅侵犯1个淋巴结区域或单一器官；Ⅱ期：在横隔的一侧侵犯2个及以上的淋巴结区域，或外加的一个器官(部位)；Ⅲ期：被侵犯淋巴结区分布在横隔两侧，或外加一个结外器官(部位)；Ⅳ期：播散性、弥漫性侵犯1个及以上的结外器官，伴随或不伴随淋巴结侵犯。根据以上分类标准，疾病组包括Ⅰ期8例、Ⅱ期28例、Ⅲ期25例、Ⅳ期14例，可将疾病组分为Ⅰ～Ⅱ期组36例和Ⅲ～Ⅳ期组39例。

1.3 观察指标 ①疾病组和对照组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较，收集NHL患者治疗前的静脉血5 mL、对照组采空腹静脉血5 mL，分离血清后，利用酶联免疫法检测CD44、免疫比浊法测定β2-MG、利用PUS-2018生化分析仪(北京普朗新技术有限公司)测定LDH水平，试剂盒均由深圳市新产业生物医学工程股份有限公司提供。②Ⅰ～Ⅱ期组和Ⅲ～Ⅳ期组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较。③生存组和死亡组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较，通过电话、门诊的方式对NHL患者进行1年的随访，记录1年生存率，分析生存组和死亡组NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平。④NHL患者治疗前血清LDH、β2-MG、CD44水平对预后的预测分析。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 疾病组中男性52例，女性23例；年龄37～86岁，平均(48.64±6.09)岁；病变类型：B细胞型57例、T细胞型18例；对照组中男性55例，女性20例，年龄46～87岁，平均(47.96±6.84)岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 两组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较 疾病组血清LDH、β2-MG、CD44水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 疾病组和对照组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较Table 1 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels between disease group and normal group

2.3 Ⅰ～Ⅱ期组和Ⅲ～Ⅳ期组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较 NHLⅠ～Ⅱ期患者血清LDH、β2-MG、CD44水平低于Ⅲ～Ⅳ期的患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 Ⅰ～Ⅱ期组和Ⅲ～Ⅳ期组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较Table 2 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in the Ⅰ～Ⅱgroup and the Ⅲ～Ⅳ group

2.4 生存组和死亡组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较 对NHL患者随访1年，NHL患者1年生存率为81.94%(59/72)，根据1年生存情况将患者分为生存组59例，死亡组16例。死亡组血清LDH、β2-MG、CD44水平高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 生存组和死亡组血清LDH、β2-MG、CD44水平比较Table 3 Comparison of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in survival group and death group

2.5 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平对预后的预测分析 ROC曲线分析显示，根据曲线下面积(AUC)分别选取血清LDH、β2-MG、CD44的最佳诊断截点为292.57 IU/L、4.62 μg/mL、313.47 ng/mL；NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44三者联合预测患者预后的AUC、特异度、敏感度为0.892、90.6%、85.5%均高于单一指标检测，见表4、图1。

图1 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44联合预测其1年生存率的ROC曲线Figure 1 ROC curve of NHL patients with serum LDH,β2-MG,CD44 combined to predict their 1-year survival rate

表4 NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平对预后的预测分析Table 4 Prognostic analysis of serum LDH,β2-MG and CD44 levels in NHL patients

3 讨论

NHL是一种源于淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，B细胞的来源占多数，常见病因有放射线、病毒感染、化学物质、机体免疫功能障碍等[11-12]。临床诊断一般通过影像学结合病理组织检查，但是在病情评估及预后预测中存在局限性，近年来血清生物学指标以其检测迅速、费用低廉等优势在NHL的早期诊断、疗效评估、预后评价方面得到了广泛应用。

LDH是一种参与糖酵解途径的酶，肿瘤组织缺氧会使LDH含量增加，催化丙酮酸生成乳酸，为癌细胞提供能量，是一种广泛应用的标志肿瘤组织缺氧和预后不良的指标[13-14]。β2-MG是一种内源性蛋白质，在B淋巴细胞、单核细胞系统中表达，可以作为淋巴瘤的辅助诊治指标[16]。本研究中，NHL患者血清LDH、β2-MG水平明显高于正常人，同时NHL的Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、1年内死亡的患者组中，二者水平均显著上升，以上结果提示，LDH、β2-MG在NHL患者血清中的表达高于正常人，且与肿瘤的恶性程度、患者早期预后密切相关，与田广通等[15]研究结论一致，考虑原因：①NHL病情的发展，患者体内细胞损伤、能量代谢障碍进一步加重，引起LDH、β2-MG合成增多。②Ann Arbor分期与肿瘤的恶性程度相关，在恶性度高的肿瘤转移倾向大、代谢活跃，LDH、β2-MG合成明显高于恶性程度低的肿瘤。③肿瘤的转移能力即侵袭性与患者预后有一定联系，肿瘤全身性广泛转移后将导致病情难以控制，影响患者预后，在预后差的NHL患者中血清中LDH、β2-MG等代谢物质水平亦出现升高。

CD44在可以使淋巴细胞具有识别、黏附、定居的能力，起到归巢作用，既往研究已证实某些CD44拼接变异体与肿瘤的进展、转移过程相关[17-18]。本研究中，NHL患者血清CD44水平明显高于正常人，同时在Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、1年内死亡的NHL患者中，CD44平均显著上升，提示NHL患者CD44水平对其病情进展、预后有一定的提示作用，考虑原因为：CD44高表达提示肿瘤侵袭能力更强，将直接影响NHL的Ann Arbor分期及预后情况。ROC曲线分析显示，NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44三者联合预测患者预后的AUC、特异度、敏感度为0.892、90.6%、85.5%均高于单一指标检测。以上结果提示，NHL患者血清LDH、β2-MG、CD44水平可以为其预后情况提供较为准确的预测，为高危患者的早期筛选、分级治疗策略的制定提供理论依据。本研究不足之处在于随访时间较短，有待进一步扩大病例样本并延长随访时间，继续探究LDH、β2-MG、CD44水平对NHL患者长期预后的关系。

4 结论

血清LDH、β2-MG、CD44水平在NHL患者体内呈升高趋势，与患者Ann Arbor分期、预后生存情况有一定关系，三者联合评估对NHL患者的预后具有一定的预测价值。