李畅波 莫俊贤

(广西医科大学附属第七医院/梧州市工人医院心胸外科，梧州市 543000，电子邮箱：lichangbo789@163.com)

在我国，食管癌位于所有肿瘤发病率中的第六位，癌症死亡的第四位，主要有鳞癌和腺癌两种病理类型，我国90%的食管癌患者为食管鳞癌[1]。食管癌被认为是侵袭性最强的癌种之一，并且预后较差[2]，尽管关于食管癌的手术治疗以及放化疗等辅助治疗的研究已经取得巨大进步，但食管癌患者的5年生存率仍不足5%[3]。因此，探讨合理的预后相关因素对指导临时床制定最佳的治疗方案和改善患者的预后极其重要。有研究表明，影响胃肠道肿瘤患者预后的主要因素包括肿瘤大小、淋巴结(N)分期、远处转移以及肿瘤分化程度等[3-4]，且食管癌患者的淋巴结清扫总数大于18枚才能保证N0分期的准确性[5]。然而，清扫淋巴结总数对于食管癌患者预后的影响仍有待进一步探讨。本研究回顾性分析淋巴结清扫总数对胸段食管鳞癌患者食管癌根治术后预后的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2009年5月至2013年5月期间在我院心胸外科行食管癌根治术治疗的121例胸段食管鳞癌患者的临床资料，其中男性102例，女性19例，年龄47～72(58.95±9.52)岁。纳入标准：(1)均经过术前胃镜检查，病理明确为胸段食管鳞癌；(2)均接受食管癌根治术治疗；(3)术后病理资料完整，随访资料完整。排除标准：(1)合并其他部位癌症患者；(2)病理类型为腺癌的患者；(3)因非肿瘤相关疾病死亡的患者。所有患者均对本研究知情同意，本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者手术过程中均常规清扫纵隔及腹腔淋巴结，均由同一组医师进行手术操作。所有切除的淋巴结均确认其解剖学部位并计数，肿瘤大体及淋巴结的分期评估均参考第8版国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)及美国癌症协会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期[6]。记录患者的年龄、性别、肿瘤长度、淋巴结清扫总数、肿瘤位置、肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度、手术入路和术后治疗方案等情况。

1.3 随访与结局定义 本研究的终点是总体生存时间(overall survival,OS)，按月计算，以手术日至末次随访所获得的截尾时间或患者死亡时间为准。本次研究末次随访时间为2018年11月，平均随访时间为60个月。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组设计两样本t检验，计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率差异比较采用log-rank检验；相关临床病理因素与预后的关系采用Cox回归模型分析；最佳截断值由受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲线及约登指数(特异度+敏感度-1)确认。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 淋巴结清扫总数不同的两组胸段食管鳞癌患者的临床病理资料的比较 本研究中，胸段食管鳞癌患者的淋巴结清扫数目为4～28枚，中位数为13枚。为更好地研究总清扫淋巴结数对患者预后的影响，利用ROC曲线法及约登指数最大确定淋巴结清扫总数目的最佳截断值为15枚(曲线下面积为0.667，P<0.001)，见图1。根据此截断值将患者分为A组(淋巴结清扫总数<15枚)与B组(淋巴结清扫总数≥15枚)，两组除手术入路方式差异有统计学意义(P<0.05)外，其余临床病理资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

图1 淋巴结清扫总数对胸段食管鳞癌患者预后的影响的ROC曲线

表1 两组患者临床病理特征的比较

2.2 淋巴结清扫总数不同的两组胸段食管鳞癌患者的生存情况的比较 截至随访日期，121位患者中共有66位患者死亡，中位生存时间为55.0个月(95%CI：33.9～76.1个月)。A组患者术后1年、3年、5年的生存率分别为82.5%、55.7%、46.7%，而B组患者术后1年、3年、5年的生存率分别为91.2%、65.0%、57.5%。由Kaplan-Meier法可见，相对于A组患者，B组患者的预后更好(χ2=5.160，P=0.023)，见图2。进一步分析发现，淋巴结清扫总数≥15枚也有助于N0的胸段食管鳞癌患者获得更好的预后(χ2=5.930，P=0.015)，见图3。

图2 淋巴结清扫总数对胸段食管癌患者生存期的影响

图3 淋巴结清扫总数对N0分期胸段食管癌术后患者生存期的影响

2.3 影响胸段食管鳞癌患者预后的因素 Cox单因素回归分析结果显示，清扫淋巴结总数、N分期、术后辅助治疗、术后复发或转移与患者预后有关(P<0.05)。多因素分析结果显示，淋巴结清扫总数、N分期、术后辅助治疗及术后复发或转移均为影响食管癌患者预后的独立因素(均P<0.05)，其中淋巴结清扫总数≥15枚和术后接受辅助治疗是影响患者预后的保护因素，而高N分期及术后发生复发或转移是患者预后的危险因素。见表2。

表2 胸段食管鳞癌患者预后的单因素及多因素Cox回归分析

3 讨 论

本研究结果显示，淋巴结清扫总数、术后辅助治疗、N分期、术后复发或转移均为影响胸段食管鳞癌患者预后的独立因素(均P<0.05)。其中，即使对于N0的患者而言，淋巴结清扫总数≥15枚仍为胸段食管鳞癌患者预后的保护因素(P<0.05)，提示清扫更多的淋巴结有助于改善胸段食管鳞癌患者的预后，这与其他学者的研究结果一致[7-9]。对于接受食管癌根治术治疗的胸段食管鳞癌患者，清扫更多的淋巴结可以更好地评估淋巴结的状态并提供更准确的N分期。然而，目前关于淋巴结清扫总数的最佳截断值的定义尚未达成一致。患者基线资料不一致、不同医疗中心开展的食管癌根治术以及清扫范围不同、统计方法的差异等因素都有可能导致定义的淋巴结清扫总数截点不同。有研究发现，在两切口食管癌根治术中，平均清扫淋巴结总数为43枚，而在三切口食管癌根治术中，平均清扫淋巴结总数则达到90枚[10]。Bollschweiler等[11]研究表明，对于N0的食管癌患者，清扫淋巴结总数大于15枚可提高患者的预后。Greenstein等[12]研究表明，在食管癌根治术中淋巴结清扫总数应至少在18枚及以上。淋巴结包括阳性淋巴结和阴性淋巴结，单用阳性淋巴结数可能会减弱对患者预后评估的准确性。因此，本研究探讨淋巴结清扫总数对胸段食管鳞癌患者预后的影响，发现淋巴结清扫总数≥15枚可明显改善患者的预后，即使对于N0期的患者，清扫更多的淋巴结也有助于延长其总生存时间。淋巴结清扫总数越多肿瘤患者的预后更好的一个可能原因在于宿主的免疫应答和肿瘤细胞独特的分子生物学行为[13]。淋巴结通过捕获外源性颗粒从而发挥其免疫相关的作用，淋巴结在受累时通常表现为发炎或红肿。因此，我们推测各类肿瘤相关因子可以刺激生发中心产生淋巴细胞并使得淋巴结体积增大，这个过程可以使淋巴结数量增加并容易被检测到。关于肿瘤患者的免疫系统与淋巴结数量的关系的机制仍需更多的相关研究进一步探讨。

此外，手术方式不同对患者预后的影响目前仍存在争议。有研究指出，接受二野淋巴结清扫与三野淋巴结清扫食管癌根治术治疗的患者的预后无明显差异，且接受三野淋巴结清扫的患者术后发生喉返神经损伤及呼吸衰竭等并发症的概率较接受二野淋巴结清扫术的患者高[14]。本研究中接受左侧开胸或是右胸及上腹路径的两组患者总生存期差异无统计学意义，提示这两种手术方式并不是影响胸段食管鳞癌患者预后的相关因素，所以对于患者预后而言，手术清扫的总淋巴结数较手术方式更为重要。因此，我们建议对于早期或局部病变的胸段食管鳞癌患者，接受两切口或三切口食管根治术时均可进行更广泛的淋巴结清扫，这可提供更准确的淋巴结分期以指导后续治疗方案的制定；但对于肿瘤晚期患者，由于扩大淋巴结清扫的同时也提高了术后并发症的发生率，因此该类患者接受多学科综合治疗或更合适。

综上所述，淋巴结清扫总数、术后辅助治疗、淋巴结分期、术后复发或转移均为影响胸段食管鳞癌患者预后的独立因素，其中淋巴结清扫总数≥15枚为胸段食管鳞癌患者预后的独立保护因素。但本研究仍存在一定的局限性，例如样本量不足、回顾性分析可导致观察偏倚等，关于淋巴结清扫总数与患者预后关系的确切机制尚需进一步研究探讨。