王美茜 武彦秋 刘利蕊 赵宏伟 郭春艳 胥冬梅 籍凤英 牛春艳 孙淑兰 周连山

(1 承德医学院附属医院新生儿科，河北省承德市 067000，电子邮箱：1664741949@qq.com；2 河北省围场满族蒙古族自治县医院儿科，承德市 068450；3 河北省承德市妇幼保健院儿科，承德市 067000；4 河北省隆化县医院儿科，承德市 068150；5 河北省滦平县医院儿科，承德市 068200)

随着近20年来新生儿诊疗技术的不断发展，越来越多的早产儿甚至超未成熟儿得以存活，早产儿出生后的骨骼健康问题也日益受到关注。80%以上的钙磷蓄积发生在妊娠25周至足月期间，胎龄35周是成骨的高峰期，因此随着出生体重和胎龄的降低，早产儿骨质减少的发生率和严重程度会相应增加[1]。咖啡因是治疗早产儿呼吸暂停最常用的药物之一。但是咖啡因会引起高钙尿症；此外，有研究显示，咖啡因可引起早产大鼠出现负钙平衡，特别是在长期使用后，甲状旁腺激素合成的增加可使血清钙水平正常化，然而这也导致破骨细胞活性的增加[2-3]。随着胎龄的增加，肝脏酶对咖啡因代谢的作用才逐渐成熟，因此咖啡因的使用可能导致早产儿代谢性骨病(metabolic bone disease,MBD)的患病率增加[4]。目前，国内关于早产儿并发MBD及其影响因素的研究较少，并且大多忽略咖啡因的作用[5]。故本文分析咖啡因与早中期早产儿发生MBD的相关性，以提高临床医生对早中期早产儿MBD的防治水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年10月至2019年7月在承德医学院附属医院出生并定期随访的226例早中期早产儿。入选标准：(1)出生胎龄≤34周；(2)出生24 h内入院且健康存活；(3)档案资料完整。排除标准：存在先天性遗传代谢性疾病、严重先天性胃肠道畸形及先天性心脏病者。其中男婴102例、女婴124例，出生胎龄25+5～34(31.9±2.16)周，出生体重501～2 960(1 396.04±698.30)g，住院天数4～119(33.67±20.72)d，应用静脉营养天数0～68(14±11.95)d。本研究获得医院医学伦理委员会批准，家长均签订知情同意书。

1.2 资料收集 (1)新生儿一般情况：性别、胎龄、出生体重。(2)母亲产前情况：是否合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病。(3)出生情况：分娩方式，是否存在窒息、胎膜早破、宫内生长发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)的情况。其中，窒息指出生后1 min或5 min Apgar评分≤7分，伴脐动脉血pH<7.2；胎膜早破指临产之前胎膜发生破裂，羊水间断性流出；IUGR指出生体重在同胎龄儿平均出生体重第10百分位以下。(4)新生儿住院期间情况：静脉营养时间、机械通气时间、抗生素使用时间、住院时间等。(5)使用咖啡因情况：住院期间是否使用咖啡因，以及使用剂量、累积剂量及持续时间等。

1.3 MBD诊断标准 对早产儿随访至出生后6个月，评估MBD的发生情况。MBD诊断标准[5]：血清碱性磷酸酶>900 U/L、磷<1.8 mmol/L。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验或t′检验，非正态分布资料以M(P25,P75)表示，两组间比较采用秩和检验；采用Logistic多元线性回归模型分析早产儿发生MBD的独立危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 早中期早产儿发生MBD的影响因素的单因素分析 226例早中期早产儿中共101例发生 MBD，发生率为44.7%。MBD组和非MBD组之间胎龄、出生体重、合并IUGR情况、住院时间、抗生素应用时间、静脉营养时间、机械通气时间、咖啡因治疗剂量、持续应用咖啡因时间、咖啡因累积剂量(咖啡治疗剂量×持续应用咖啡因时间)比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 影响早中期早产儿发生MBD的影响因素的单因素分析

2.2 早中期早产儿发生MBD影响因素的Logistic回归分析 将单因素分析中有统计学意义的变量纳入Logistic多元线性回归分析(赋值：非MBD=0，MBD=1；未合并IUGR=0，合并IUGR=1；其余变量均为连续变量)。Logistic回归分析显示，小胎龄、低出生体重、咖啡因治疗持续时间长、咖啡因累积剂量大是早中期早产儿发生MBD的独立危险因素(均P<0.05)。见表2。

表2 早中期早产儿发生MBD的Logistic 回归分析结果

2.3 咖啡因与早中期早产儿发生MBD的相关性 通过控制其他危险因素，Logistic模型提示咖啡因的累积剂量和持续应用时间与早中期早产儿发生MBD存在相关性。咖啡因累积剂量为0时，早中期新生儿MBD的发生率为22%，随着咖啡因累积剂量的增加，早中期早产儿MBD的发生率呈指数型增长，使用咖啡因累积剂量为700 mg·d/kg时，早中期新生儿MBD的发生率为90%，随后MBD的发生率增长速度减缓，逐渐趋于100%，见图1。应用咖啡因天数为0时，早中期新生儿MBD的发生率为21%，随着持续应用咖啡因时间延长，早中期早产儿MBD的发生率呈指数型增长，持续应用咖啡因为50 d时，MBD的发生率为91%，随后其增长速度减缓，逐渐趋于100%，见图2。

图1 咖啡因累积剂量对早中期早产儿发生MBD的影响

图2 持续应用咖啡因时间对早中期早产儿发生MBD的影响

3 讨 论

MBD是早产儿常见的并发症之一，导致早产儿骨代谢的异常因素很多，其受产前及产后众多因素共同影响[6]。本研究结果显示，早中期早产儿MBD的发生率为44.7%(101/226)，与国内外相关研究报告相似[7-8]，由于早产儿出生后的生长速度快于足月儿，因此提前耗尽胎儿期大量营养物质的储备[9]；另外其肾脏发育不成熟，尿排钙磷增加，导致体内钙、磷代谢失衡[10]。因此，早产儿MBD发生率增高，这使他们在新生儿ICU停留期间发生自发性骨折的风险增加。

胎龄≤34周的早产儿由于呼吸中枢发育不完善，合并呼吸暂停的发生率较高，而咖啡因是治疗中枢性呼吸暂停相对成熟的药物。本研究结果显示，MBD组的咖啡因应用剂量、持续应用时间及累积剂量均大于或长于非MBD组；控制其他混杂因素后，Logistic回归分析仍显示咖啡因应用持续时间长、咖啡因累积剂量大均是早中期早产儿发生MBD的独立危险因素(均P<0.05)。进一步分析发现，随着咖啡因累积剂量的增加及应用治疗持续时间的延长，早中期早产儿MBD的发生率呈指数型增长，当累积剂量达700 mg·d/kg，或持续应用咖啡因时间达50 d时，MBD发生率均高达90%以上。在新生儿中咖啡因的半衰期为72～96 h，口服后达到血药浓度峰值的时间为30 min至2 h，而86%的咖啡因会从尿液中排出[11]。咖啡因的不良反应在胎龄较低的婴儿中更为明显，胎龄越小，肾脏发育越不成熟，代谢咖啡因的肝酶活性越低；而早中期早产儿体内的肝酶未成熟，无法分解咖啡因，咖啡因在体内的半衰期明显延长[4]。动物实验结果显示，咖啡因能促进破骨细胞的生成和提高骨吸收活性[12]。咖啡因有利于破骨细胞的活化，减少成骨细胞的增殖，减少钙的吸收，促进肾脏对钙的排泄，导致破骨发生和尿钙水平的升高，引起骨密度降低[11]。因此，咖啡因的累积剂量及应用时间的增加可导致早中期早产儿发生MBD的风险的增加。

综上所述，早中期早产儿容易发生MBD，应用咖啡因的累积剂量及持续时间与早中期早产儿发生MBD显著相关，随着咖啡因的累积剂量增加及应用时间延长，MBD的发生率持续增加。因此，在临床中对于早中期早产儿应合理应用咖啡因，并严格控制其剂量和时间，以减少MBD的发生。