丁登峰,高 翔,张 旭,刘 旭,孙彩显,张 丽,张连峰,*

(1.北京协和医学院比较医学中心,中国医学科学院医学实验动物研究所,国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室, 北京 100021. 2.北京协和医学院比较医学中心,中国医学科学院医学实验动物研究所,北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心, 北京 100021)

瘦素受体(leptin receptor, LEPR) 是瘦素(leptin) 的功能性受体,Leptin/LEPR 轴能激活JAK2-STAT3、PI3K 和 AMPK 等信号转导通路,从而发挥抑制食欲、促进能量消耗,减少脂肪含量调节体重的功能[1-3]。 LEPR 的突变是啮齿类动物和人类肥胖/糖尿病突变的基础[4]。 LEPR 缺失的db/db小鼠(diabetes mouse),是典型的2 型糖尿病模型,能够反映肥胖、糖耐量进行性恶化、高血压和高脂血症等人类疾病的表型[5-6]。 LEPR 的突变的大鼠(zucker diabetic fatty rats, ZDF)也表现高胰岛素血症、高脂血症和高血压,并表现出糖耐量减低的2 型糖尿病症状[7-8]。 瘦素受体敲除大鼠表现为过度肥胖、多饮、多食、血糖高、对葡萄糖不耐受、高胰岛素血症和血脂异常[9-10]。

Leptin/LEPR 轴不仅与能量代谢有关,Leptin 和LEPR 在被发现脑中具有表达[11]。 那么,Leptin/LEPR 是否参与脑中免疫调节的问题,目前研究很少。 已知无论是在leptin 突变的 ob/ob 和 LEPR 突变的 db/db 小鼠,都有明显的脑损伤和神经炎症[12-13]。 小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统的主要免疫细胞,与脑损伤与神经炎症有关[14-15],但目前瘦素受体与小胶质细胞、神经炎症的研究报道的很少,这将是本文的切入点,利用瘦素受体敲除大鼠阐述LEPR 与小胶质细胞之间的联系。

1 材料和方法

1.1 实验动物

LEPR 全身敲除大鼠(LEPR-/-)由中国医学科学院医学实验动物研究所遗传疾病模型工程平台培育,LEPR-/-繁育过程中所需的8 周龄SPF 级SD大鼠由中国医学科学院医学实验动物研究所提供[SCXK(京)2019-0011]。……