鲁姗姗，蒋冬先，张小垒，高 峰，纪 元，侯英勇

肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤属于罕见的原发性肾上腺皮质肿瘤，1986年由Kakimoto等[1]首次报道。2004年Bisceglia等[2]提出肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的诊断标准，将其分为良性、恶性潜能未定及恶性三种类型。肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤诊断要点是进行良、恶性的判断，由于临床病例较少，文献报道有限。本文收集9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤，对其临床、病理、免疫表型及预后进行观察，并复习相关文献，以提高临床、病理医师对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2011年5月～2020年5月复旦大学附属中山医院收治的9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤。9例均为手术切除标本，男性5例，女性4例，年龄26～64岁，平均46岁。

1.2 方法肿瘤组织均进行HE、免疫组化及网状纤维染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，抗体包括SF-1、α-inhibin、Melan-A、Ki-67、CgA、CD56、Syn、CK(AE1/AE3)、vimentin,均为小鼠抗人单克隆即用型抗体，购自DAKO、Leica及上海基因公司。网状纤维染色采用Gomori银染色法。

1.3 判断标准依据Bisceglia等[2]提出的肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的评分标准进行良、恶性判断。(1)主要标准：核分裂象>5个/50 HPF、非典型核分裂象和静脉侵犯；(2)次要标准：肿瘤直径> 10 cm和(或)质量>200 g、有坏死、包膜侵犯及窦隙侵犯。符合任一主要标准者均可诊断为恶性肿瘤；符合1～4个次要标准者，可诊断为恶性潜能未定的肿瘤；不符合任何主要和次要标准者诊断为良性肿瘤。

2 结果

2.1 临床特征9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤有7例为体检发现，其余2例分别因腰痛、腰部不适及腹部膨隆就诊。肿瘤最大径2～19 cm，平均最大径8 cm。发病部位左侧8例，右侧1例。2例表现为皮质醇增多症，1例未查激素，其余6例均为无功能性(表1)。

表1 9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的临床病理特征

2.2 病理学检查

2.2.1眼观 9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤均为单发，大体呈结节样，有包膜，切面灰黄色或灰褐色，质软，大者可出现出血、坏死及囊性变。

2.2.2镜检 低倍镜下肿瘤细胞呈片、巢状及梁状排列，少数可见假腺样生长方式(图1)。肿瘤细胞体积大，胞质嗜酸性、细颗粒状；细胞核深染或呈空泡状，无核仁或有单个小核仁，可见核内假包涵体(图2)。肿瘤细胞间可见散在分布的瘤巨细胞、多核瘤巨细胞，肿瘤体积大者可出现较多固缩核。肿瘤间质富于小血管，可见散在分布的炎症细胞浸润灶。部分肿瘤细胞内可见脂褐素沉积，少数病例可出现钙盐沉积。

图1 肿瘤细胞呈小梁状及假腺样生长 图2 肿瘤细胞胞质嗜酸性，部分肿瘤细胞含较多脂褐素，可见核内假包涵体 图3 肿瘤细胞弥漫分布，异型明显，可见凝固型坏死灶 图4 肿瘤细胞弥漫分布，可见大片凝固型坏死 图5 肿瘤细胞SF-1阳性，EnVision两步法 图6 恶性肿瘤细胞Ki-67增殖指数，EnVision两步法 图7 良性肿瘤细胞巢周围网状纤维支架完整存在，Gomori银染法 图8 恶性肿瘤细胞巢周围网状纤维支架被破坏，Gomori银染法

参考Weiss评分系统，分别统计9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的相关病理学特征。9例标本均有透明细胞比例≤ 25%、弥漫性结构比例>33%。本组7例具有高度核异型性；仅2例核分裂象>5个/50 HPF，其中1例有病理性核分裂象。4例出现坏死，其中3例为片状坏死，1例为散在小灶性坏死(图3、4)；1例有包膜侵犯。9例均未发现静脉侵犯、窦隙侵犯。参照Lin-Weiss-Bisceglia(LWB)评分系统，9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤中有2例为恶性肿瘤，2例为恶性潜能未定肿瘤，5例为良性肿瘤。

2.3 免疫表型9例肿瘤细胞均表达SF-1(图5)，Melan-A、CD56均有不同程度表达，CgA均不表达；7例表达vimentin，6例α-inhibin、Syn有不同程度表达，5例CK(AE1/AE3)有不同程度表达；Ki-67增殖指数在良性病例中均≤5%，在2例恶性潜能未定肿瘤中分别为8%、10%，在2例恶性肿瘤中均>10%(图6)。网状纤维染色显示：5例良性肿瘤细胞巢周围网状纤维支架完整存在(图7)，2例恶性肿瘤网状纤维支架均不同程度被破坏(图8)，2例恶性潜能未定肿瘤部分区网状纤维支架稀疏、减少。

2.4 治疗及随访所有病例均行手术切除，1例失访，其余8例随访时间4～104个月，均未发生转移或复发。

3 讨论

嗜酸细胞性肿瘤属于罕见的原发性肾上腺皮质肿瘤，由Kakimoto等[1]1986年首次报道，目前文献多为个案及小宗病例。迄今为止国外报道近200例，国内报道肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤大部分为良性。肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤可发生于任何年龄，多发于女性，男女比约为1 ∶2，发生部位左侧多于右侧(左侧约占64%)[3]。肿瘤大部分是无功能性的，缺乏特征性的临床表现，少数可表现为不同的临床症状，包括皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症等[4]。本组9例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤中，男性5例、女性4例，发生在左侧肾上腺8例，右侧1例；其中2例表现为皮质醇增多症，1例未查激素，其余6例均为无功能性。

肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的诊断主要依靠组织病理学，典型者肿瘤呈棕褐色，肿瘤细胞胞质因富含线粒体呈嗜酸性。根据所含嗜酸细胞比例的不同，有学者提出，当肿瘤由90%的嗜酸性细胞组成时，称为单纯性肾上腺皮质嗜酸性肿瘤，当肿瘤含50%～90%的嗜酸性细胞时，称为混合性嗜酸性肿瘤[5]。本组9例均为含有>90%嗜酸性细胞的单纯性肾上腺皮质嗜酸性肿瘤，肿瘤细胞呈片状、巢状或梁状排列，少数呈假腺样生长方式；肿瘤细胞胞质呈嗜酸性、细颗粒状。

肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的诊断关键是对其进行良、恶性判断。目前对于普通的肾上腺皮质肿瘤良、恶性的判断，应用最广泛的仍然是Weiss评分标准[6]，由于大多数嗜酸细胞性肿瘤具有弥漫性结构、透明细胞比例≤25%以及较高的核级，按照Weiss评分标准大多数嗜酸性肿瘤被归为恶性。Weiss评分标准易将良性或交界性嗜酸细胞性肿瘤高估为恶性，因此其并不适用于肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的诊断。Bisceglia等[2]于2004年提出肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的诊断标准，将其分为良性、恶性潜能未定及恶性三种类型。Kanitra等[3]依据LWB评分标准，对既往报道的140例肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤进行分析，约35%的肿瘤归为良性，41%为恶性潜能未定，约24%为恶性；良性、恶性潜能未定、恶性肿瘤的5年总生存率分别为100%、88%、47%，LWB评分标准的应用有助于识别需要长期密切监测的患者。网状纤维染色[7-8]在肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的良、恶性鉴别中有一定价值，但需要结合其他组织学指标，包括坏死、核分裂象以及血管侵犯。赫尔辛基评分是由Pennanen等[9]提出的预测肾上腺皮质癌转移的新模式，Renaudin等[10]的研究提示赫尔辛基评分在预测肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的良、恶性中，不仅具有良好的敏感性，其特异性要高于LWB评分系统。目前，鉴别肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤良、恶性的应用价值，仍需积累更多的病例及长期的随访进行验证。

肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的鉴别诊断，主要与肾上腺嗜铬细胞瘤以及其他转移源性肿瘤进行鉴别。免疫组化染色可以为鉴别诊断提供帮助，目前常用的肾上腺皮质起源标志物包括α-inhibin、Melan-A，但其特异性、敏感性均较低；SF-1(孤儿核受体类固醇生成因子)是肾上腺皮质及性腺发育、类固醇生成调节所必须的重要调节因子，它不仅是一种肾上腺皮质特异性标志物，具有较好的敏感性及特异性，还是肾上腺皮质癌的预后指标，SF-1高表达者预后差[11]。Duregon等[12]研究提示SF-1在肾上腺皮质嗜酸细胞癌中低表达。本组9例均弥漫表达SF-1，其在肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤中的预后价值有待进一步分析。其他常用的标志物包括Syn、Calretinin、CD56、CK(AE1/AE3)、vimentin等，肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤可有不同程度表达，CgA、S-100通常不表达。目前，免疫组化标记对嗜酸细胞肿瘤良、恶性鉴别的作用仍然有限。有研究报道[3]表达Syn的病例及不表达vimentin的病例更倾向于良性。Ki-67增殖指数被认为对肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的预后有价值。Ohtake等[13]研究显示Ki-67增殖指数>10%时，提示其与多种重要的恶性组织学指标有关，如静脉侵犯、侵犯周围器官或远处转移。Renaudin等[10]报道Ki-67增殖指数≤5%的嗜酸细胞性皮质肿瘤预后好，Ki-67增殖指数>10%者预后差。本组Ki-67增殖指数在良性病例中均≤5%，在恶性肿瘤中均> 10%，而恶性潜能未定肿瘤为5%～10%。

目前，肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的治疗以手术切除为主，主要采用腹腔镜或开腹手术，对于肿块直径>6 cm者建议开腹手术[4]。肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤被认为是低度恶性肿瘤，其生存期比普通的肾上腺皮质癌长[5]；单纯性的嗜酸细胞性肿瘤生存期比混合性的嗜酸细胞性肿瘤长[10]。国内一项研究报道7例肾上腺皮质嗜酸细胞癌中，3例发生远处转移，3例死亡，病死率为42.9%，其认为肾上腺皮质嗜酸细胞癌是否为低度恶性肿瘤，尚需进一步证实[14]。本组收集9例单纯性嗜酸细胞性肿瘤，其中2例为恶性，分别随访60、32个月，目前仍无瘤生存。不同文献报道之间出现差异的原因，一方面可能是由于病例数的限制，另一方面有些研究者在纳入病例时，并未说明嗜酸细胞所占比例。因此，肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤的预后，尚需更多样本的分析及长期随访进一步明确。

总之，肾上腺皮质嗜酸细胞性肿瘤属于罕见的原发性肾上腺皮质肿瘤，其诊断主要依靠组织病理学及免疫组化检查，手术切除是其治疗的主要手段。诊断要点是鉴别其良、恶性，对于恶性潜能未定或恶性病例需要长期密切监测及随访。