徐行 高丽红

【摘 要】 近年来，关于类风湿关节炎的治疗方法不断革新，类风湿关节炎的缓解率也不断上升，但是，类风湿关节炎患者在治疗过程中仍然存在问题，长期用药依从率低是不容忽视的一点。类风湿关节炎患者用药特点为治疗药物种类多、用药方案复杂、调整频繁，很多研究通过用药依从性的测评发现类风湿关节炎患者用药依从性不高，可通过教育、认知行为、多成分干预进一步提高用药依从性。

【关键词】 类风湿关节炎;用药依从性;研究进展;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，可导致关节畸形、残疾和过早死亡[1]。流行病学调查显示，中国大陆地区RA发病率为0.42%，总患病人数约500万[2]。RA影响患者的生活质量，且治疗的高费用给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[3]。据调查，我国RA患者人均每年治疗的直接费用为（1917.21±2559.06）美元，其中药物费用为（1283.89±1898.15）美元，占总费用的50%以上[4]。用药是治疗RA的主要手段，且大多数患者需终身服药。国内外RA患者的用药依从性普遍较低，而用药依从性不足会导致发病率、残疾率、死亡率上升和卫生保健费用的增加[5]，所以提升用药依从性对RA患者的治疗意义重大。本文通过回顾国内外文献，总结RA患者用药特点、用药依从性评测工具、目前的用药依从率、用药依从性的影响因素和用药依从性的干预方式，为提高RA患者用药依从性提供参考。

1 RA患者用药特点

1.1 治疗药物种类多 RA治疗用药主要有非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素（GCs）、植物制剂。NSAIDs具有镇痛抗炎作用，是缓解关节疼痛的常用药，但在控制病情方面作用有限。DMARDs包括传统合成抗风湿药（csDMARDs）、靶向合成抗风湿药（tsDMARDs）、生物制剂（boDMARDs）、生物类似物制剂（bsDMARDs），这类药物可延缓和控制病情进展但通常起效较慢[6]。而GCs具有高效抗炎和免疫抑制作用，可以快速控制病情，但长期应用不良反应较大。植物制剂包括雷公藤、白芍总苷、青藤碱等，临床上虽然也应用此类药物，但其安全性和有效性尚待高质量的研究来验证[7]。

1.2 用药方案复杂 2015年美国风湿病学会RA治疗指南[8]推荐治疗低活动度RA药物，如单一使用csDMARDs首选甲氨蝶呤。在治疗高度活动的患者时，如没有使用过csDMARDs也应首选甲氨蝶呤。由于DMARDs起效较慢，可考虑使用短期GCs快速控制病情。如果疾病活动度保持中高度则考虑双联应用DMARDs。在DMARDs治疗失败（指药物因缺乏疗效/期望的反应或较大不良反应）时，可考虑加入GCs。GCs应以最低剂量和最短的持续时间使用，为患者提供最佳的效益风险比率。

1.3 用药调整频繁 RA治疗目标是达到临床缓解;在共病或长期患病的情况下，治疗目标可放宽至低疾病活动度[9]。临床缓解也被称为达标治疗，需要频繁评估疾病活动度调整药物推动治疗[10]。《2018中國类风湿关节炎诊疗指南》[11]指出，针对RA治疗未达标者，建议每1～3个月监测1次疾病活动度;对初始治疗和中、高疾病活动者，监测频率为每月1次;对治疗已达标者，建议监测频率为每3～6个月1次。这意味着RA患者可能因为治疗未达标而不断更换药物或调整药物用量。

2 用药依从性的测评方法

2.1 直接测评法 直接测评法是通过测定血液、尿液或组织中药物代谢物的浓度来评估患者是否按时按量服药。虽然直接测评法被认为是最准确的，可以作为一个客观证据证明患者已服用药物，但在使用上有很多缺点。该方法不仅有创且费用较高，对仪器设备要求高，推广到临床难度很大。此外，使用该方法时应考虑到药物代谢，而量化血药浓度水平非常困难，因为个体在生理状态和代谢率上的差异，即使不同个体服用相同剂量的药物后，血浆药物水平也不同[12]。因此，该方法多用于单剂量治疗或间断给药的患者。

2.2 间接测评法

2.2.1 药物事件监测系统（MEMS） MEMS是一种复杂的间接依从性测量方法，它记录药物瓶盖打开和关闭的每一刻，监测系统的连续性和结果的稳定性让很多研究者认为这是测量用药依从性的金标准[13]，但从容器中取出正确数量的药片并不一定意味着患者遵循给药方案服用药物。该方法同样价格昂贵，在一项应用MEMS的服药依从性研究中，每位患者需要274美元才能完成这项研究[14]，且该方式可以被当作一种干预依从性的方法从而影响结果的准确性。

2.2.2 计药片法 计药片法是指计算患者应剩余药片和实际剩余药片数量以确定患者是否按量服用药物。该方法可看作是另一种形式的MEMS。虽然该方法操作简单且不需要其他辅助工具，但需要患者记录每次购买药物数量、正确清点剩余药物，可能的误差较大。

2.2.3 自我报告法

2.2.3.1 Morisky用药依从性量表 Morisky用药依从性量表原用于测量高血压患者服用降压药物的依从性，共4个条目，信度较好[15]。原作者在

4条目量表基础上发展得到8条目Morisky用药依从性量表（MMAS-8），信效度更高，量表的特异度和敏感性也得到了完善[16]。经吴凡等[17]翻译得到了针对RA患者用药依从性的中文版MMAS-8，

量表Cronbach's α为0.662，采用因子分析法共提取3个公共因子，可解释总方差的58.846%，信效度较好。

2.2.3.2 19条目风湿病药物依从性调查问卷（CQR-19） CQR-19是KLERK等[18]在1999年

为了解患者抗风湿药物治疗的依从性而编制的问卷，该问卷信效度良好，应用广泛。朱桂华等[19]

对CQR-19进行了汉化，重测信度0.994，效标关联效度0.63，但没有说明内部一致性系数。因CQR-19条目数相对较多，有研究者简化CQR-19得到了CQR-5[20]，通过因子分析得到简化的量表Cronbach's α为0.84，采用因子分析法共提取

2个公共因子，可解释总方差的50.3%，预测低依从性的敏感性为69%，预测高依从性的特异性为97%。但是，目前尚无汉化版本的CQR-5。

2.2.3.3 用药依从性视觉模拟评分法（MA-VAS） 划一条长约100 mm的线段，一端为0，表示“完全不依从”;另一端为100，表示“完全依从”;中间部分表示用药依从性的不同程度。由患者自评其按时按量服药情况，并在线段上标出。该方法方便、直观，且测量得到的结果与MEMS得到的结果呈正相关（r = 0.552，P = 0.01），因此可作为初步筛查依从性的一种方法[21]。

3 RA患者用藥依从性现状

由于用药依从性的定义和测量所使用工具的差异，我国用药依从率为33.9%～55.2%[22-23]，国外为58%～75%[24]，且随着用药时间延长而下降[25]。最常被引用的用药依从性定义为患者的行为符合商定的建议或患者按照临床医生指示服药的程度[26]，这并不意味着患者需要完全遵守。在大多数研究中，达到80%的遵守已被视为依从性良好，但尽管如此依从率仍然不高。

4 用药依从性的影响因素

4.1 人口学因素 研究表明，患者年龄、性别、种族、收入、教育水平均与用药依从性相关，较年轻、女性、收入低、教育水平不高的人群用药依从性更差，更不易开始用药也相对容易停药[27];但这类因素无法改变，只能作为潜在的筛查条目而不能作为干预手段，对医护人员的指导意义较小。

4.2 疾病因素 国外一篇综述总结发现，RA患者的病程、疾病活动度、共病情况、药物剂量、药物种类、给药方式也可能与其用药依从性相关[28]。这提示我们，治疗过程中在保证疗效的情况下，应尽量减少药物种类。但相关研究结果不统一，仍需更多高质量的研究验证。

4.3 社会心理学因素 在众多因素当中，MORGAN等[29]指出心理因素对改善RA患者用药依从性尤为重要，特别是药物治疗必要性信念，因为这是一个可改善的因素，为提高用药依从性带来了希望。药物治疗必要性信念越强，依从性也越高[30]。药物治疗必要性信念可由药物信念量表（BMQ）评定得到，这一量表包括2个子量表：必要性量表和关注量表，每个子量表包含5个问题。例如“有时我担心服用药物的长期影响”属于关注量表里的内容，“没有药物我的生活是不可能的”来自必要性量表。每个量表的得分越高，表明人们对服药必要性的信念越强，对服药的负面影响的担忧越强。

5 用药依从性的干预措施

由于患者用药依从性的个体差异性较大，尚不能用单一的干预措施提高用药依从性，因此，目前的干预措施并不仅仅针对某一个影响因素。

5.1 教育干预 教育干预旨在提高患者对疾病的认识，包括讲解药物的作用机制和益处、可能存在的不良反应、不依从的后果等促进患者服药，比如宣传手册、临床宣教等，是目前临床应用最广泛的方法。国外一篇总结RA患者用药依从性干预的综述回顾了7项教育干预研究发现，其中仅有3项研究显示有效[31]，因此，未来仍需更多高质量的随机对照试验验证该方法的有效性。

5.2 行为干预 行为干预是指促进服药的行为和（或）通过奖励来加强坚持服用药物，主要包括提示用药、特殊包装和标签、行为合同、自我监控等。CONN等[32]回顾了771项提高服药依从性的研究后提出，以习惯为重点的干预比标准化干预效果更显著，关注行为策略的干预比旨在改变知识、信仰或态度的干预明显更有效。对于RA患者，行为干预同样有效。MIEDANY等[33]的一项双盲随机对照研究纳入了111例被诊断为早期RA的患者，将视觉反馈机制（显示疾病进展的图表）添加到

56例干预组对象的管理方案中，患者可以在计算机上观察其疾病进展，包括自我监控疾病活动参数、共病风险、功能性残疾和生活质量分值;对照组55例受试者进行常规疾病管理。结果显示，干预组用药依从率高于对照组。

5.3 认知行为干预 认知行为干预通过改变导致患者不依从的思维方式来提高依从性，同时也建立支持依从的行为模式，主要包括障碍管理、认知修正、决策平衡、问题解决和思维重组。认知行为干预是一种从精神病学的研究中得到启发的基于动机性访谈的干预[34]。ZWIKKER等[35]开展了一项单中心、单盲的随机临床试验，干预措施为由同一名药剂师领导进行2次关于用药的动机性访谈指导小组会议，而对照组会收到有关他们正在使用的抗风湿药物的宣传册，并要求他们仔细阅读，结果显示，在改善用药依从性方面干预组并没有优于对照组。同样，FERGUSON等[36]的研究中也得到了接受认知行为干预的RA患者与对照组患者在用药依从性方面并无显著性差异的结果。

5.4 多成分干预 多成分干预是指使用多种策略提高依从性的方法，既重视患者对疾病知识的需求，又关注患者服药行为本身。一项多中心研究显示，对慢性病患者进行多成分干预，可普遍改善患者用药依从性[37]。在一项研究对象为RA患者的随机对照试验中，对照组患者在基线咨询时由风湿病学专家给予标准建议，在用药方面由药剂师给予标准建议;干预组患者在接受标准建议之外，还会在服用抗风湿药当天早上收到用药提醒信息和相关知

识[38]。该研究将教育干预和行为干预相结合，使患者了解RA相关知识，并通过提示用药的方法进一步提高用药依从性。

6 小 结

用药依从性对于所有慢性病的治疗都至关重要，但在对待不同的疾病时我们应分析不同的用药特点，采用针对疾病特点的干预措施改善用药依从性。横向来看，我国RA患者用药依从率相比于国外更低，用药管理手段更单一，应努力挖掘提高依从性的新模式;纵向来看，RA相较于其他慢性疾病用药多、用药方案复杂、用药调整频繁，使患者记忆所有用药较为困难。针对以上特点，应该制定以行为干预为主的干预措施，以提醒患者用药，结合我国互联网发展迅速的特点，可使用手机医疗软件进行用药依从性的行为干预。国外已经不少相关研究可以借鉴，如KUUSALO等[39]利用自动信息系统获得RA患者自我报告的用药依从性，并根据结果进行个性化健康教育;MIEDANY等[40]通过使用电子患者自我报告结局指标系统改进RA患者的治疗管理。目前，我国提高用药依从性的方法仍以传统的院内健康教育为主，即使在院外进行延续护理，也和许多宣教相同，只注重知识的传输，忽视患者是否按教育内容行动。而且，国内研究部分采用自行设计的问卷评价RA患者的用药依从性，缺乏信度和效度，影响结果的准确性。

綜上所述，在未来的研究中可以进行用药依从性的行为干预或多成分干预，重点关注RA患者的药物治疗必要性信念，使用信效度良好的量表评估用药依从性，来验证新模式的用药干预对RA患者用药依从性的影响。

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收稿日期：2020-10-17;修回日期：2020-11-29