聂炜珏， 王思霖， 朱丽

1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学第二附属医院，江苏 南京 210023

止痛药、止吐药和化疗药都可引起化疗相关性便秘(Chemotherapy-induced constipation，CIC），16%化疗患者可发生CIC，其临床表现主要是便秘(小于3次/周），可能伴有腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、乏力等[1，2]。引起便秘的化疗相关药物有：长春花碱、铂类、阿片类药物、5-羟色胺3拮抗剂、抗吐药、铁和抗抑郁药等。研究发现，约1/3患者在使用长春碱类药物后6～8周出现自主神经损伤的症状，由于个体差异，其主要不良反应包括腹胀、腹痛、便秘、体位性低血压、尿潴留等[3]。化疗引起的胃肠功能障碍在癌症患者中尤其普遍，特别是结直肠癌患者，他们容易发生化疗相关性腹泻/便秘。用于治疗大肠癌患者最常见的化疗药物是奥沙利铂、奈达铂、5-氟尿嘧啶和伊立替康，它们常单独或联合使用。其中奈达铂诱导便秘的发生率最高达37.50%[4]。CIC目前尚无特异性治疗，美国国立综合癌症网络治疗指南指出预防和患者教育是治疗重点[5]。

因此，越来越多的CIC患者为了缓解继发症状以及提高生活质量进而转向了替代疗法，尤其是中医学中的中药和针灸。研究发现，中医药在改善CIC症状上具有明显的疗效[6]，但是目前尚无具体的数据评估单纯或联合使用中医药治疗CIC的效果。本研究通过整合单项研究的循证医学证据，为中医药治疗CIC临床实践和药物研发提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

从以下数据库中系统检索了随机对照试验(Randomizedcontrolledtrial，RCT）：Cochrane对照试验中央注册系统(CENTRAL）、PubMed、EMBASE、Medline、中国知网(CNKI）、中国生物医学数据库(CBMdisc）、维普(VIP）和万方数据库等，检索时间从建库截止到2021年2月，本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为(“化疗相关性便秘”OR“CIC”OR“便秘”）AND(“传统中药”OR“中草药”OR“草药”OR“中药”OR“补充和替代药物”）；英文主题词检索条件为(“Chemotherapy induced constipation”，OR“CIC”or“constipation”） AND(“traditional Chinese medicine”，“Chinese herbal medicine”，“herbal medicine”，“Chinese medicine” OR“complementary and alternative medicine”）。截止到检索日期，我们还将搜索临床试验注册，硕博论文，非正式出版物和灰色文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

随机对照试验(RCT），发表语种限中、英文，无论是否采用盲法都将有资格被纳入分析，而交叉研究将被排除。

1.2.2 研究对象

根据国家癌症研究所的《不良事件通用术语标准(5.0版）》(NCI-CTCAE5.0）标准[7]诊断为化疗相关性便秘的患者将被包括在分析中，为了确保包括所有相关研究，未对患者年龄、性别、国籍、种族进行任何限制。

1.2.3 干预方式

试验组用中医药(口服中药汤剂或中成药）或中西医结合干预治疗CIC。对照组将接受常规西药或西药加安慰剂化疗。

1.2.4 结局指标

本次研究的主要结果是总有效率和症状积分。次要结果为治疗安全性。通过中医药或中西医联合治疗CIC患者的不良事件发生率和严重性来衡量安全性。根据国家癌症研究所的《不良事件通用术语标准(5.0版）》(NCI-CT CAE5.0），便秘可分为1级至5级[7]。1级：与治疗前相比，便秘偶尔或间歇性发作，偶尔应用粪便软化剂、泻药或灌肠疗法；2级：与治疗前相比，便秘持续存在，需要经常使用泻药或者灌肠；3级：与治疗前相比，便秘严重影响到日常生活，需手工疏通的顽固性便秘；4级：危及生命(如肠梗阻、巨结肠）；5级：死亡。

1.3 排除标准

①重复发表论文；②研究者患有严重肠病，在研究期间出现严重不良反应的研究；③数据不完整；④研究结论与原始数据相矛盾的研究。

1.4 数据收集与分析

1.4.1 研究的选择

根据纳排标准由审阅者根据其标题、摘要、关键词对所有相关临床研究进行初步筛选。若有些研究不能根据标题和摘要被明确，则继续阅读全文进一步评估。

1.4.2 数据提取和偏倚风险评估

由2名审阅者提取和评估数据，若出现分歧则通过与第三名审阅者讨论来解决。提取的研究数据包括第一作者、出版年份、国家、试验组和对照组的人数、干预措施、结果数据、疗程和不良反应。此外，文献质量是由两位作者根据《Cochrane干预措施系统评价手册》的偏倚评价工具独立评估的[8]，包括随机序列产生，分配隐藏、盲法实施、不完整数据、选择性报告、其他偏倚6个方面。每一个条目的评价标准分为3种：低偏倚风险、未知偏倚风险，高偏倚风险。

1.5 统计学处理

运用Review Manager 5.3软件分析。相对危险度(relative risk，RR）和95%的置信区间(confidence interval，CI）来评估临床有效率。潜在的异质性通过卡方检验进行评估[9]。若异质性较高(I2＞50%，P＜0.05），将应用随机效应模型进行合并数据。若异质性较低(P≥0.05，I2≤50%），将采用固定效应模型[10]。此外，通过应用漏斗图[11]评估了潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献选择

从数据库中共检索到147篇文献，其中有44篇重复文献。通过阅读标题和摘要后，剔除80篇文献，由于它们不符合纳入标准(其中2篇meta分析，10篇个案研究，7篇是综述，6篇是回顾性研究，还有32篇是治疗组包含了针灸，还有23篇的研究对象不是化疗相关性便秘患者）。最后，通过阅读剩下文献的全文，剔除了8篇文献，其中有3篇不是随机对照研究；有2篇研究对象人数不一致，有3篇研究数据不完整(未提供评分标准和症状评分）。最终纳入15篇文献，图1描述了筛选文献的过程。

图1 文献筛选的流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 基本特征

可以观察到，总共纳入了15项RCT，涉及1 106例患者，其中治疗组577例，对照组529例。所有的研究均在国内进行，结果发表于中文期刊，并且所有参与研究的试验组和对照组患者均是随机分组。所有研究均未提到特定的盲法或分配隐藏，见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入研究质量评估

所有文献均采用随机分组法，其中3篇文献采用随机数字表法，1篇文献采用前瞻性随机分组法，1篇文献采用计算机随机分组法。所有文献均未提及有病例退出或失访，所有文献均未提及实施了分配隐藏、参与者和受试者双盲。如图2所示。

图2 纳入研究的质量评价Figure 2 Quality evaluation of the included studies

2.4 临床总有效率

所有的RCT均报告了临床总有效率[12-26]，7篇文献报告了症状积分。结果表明，文献数据之间的一致性尚可(Chi2=22.90，P=0.06，I2=39%），故采用固定效应模型。与单用西药化疗的对照组比较，中药维持治疗改善CIC的有效率差异具有统计学意义[RR=1.26，95%CI(1.18，1.35），P＜0.000 01]，提示中医药或者中西医结合治疗改善CIC的有效率效是西药化疗的1.26倍(见图3）。

图3 临床总有效率的森林图Figure 3 Forest chart of clinical total effective rate

2.5 临床症状积分

纳入的 7 项研究进行症状积分比较[14，18，20，23，25，26]。研究结果表明，与对照组相比，中药或者中西结合可以改善患者临床症状，[MD=-1.08，95%CI(-1.28，-0.88），P＜0.000 01](见图4）。

图4 症状积分的森林图Figure 4 Forest chart of symptom scores

2.6 安全性评价

在15项研究中，有2项研究提及了不良反应，王晓珊等[20]在试验组用药期间发现一例轻度腹泻，经停药后好转；桂林等[16]在研究期间，中药治疗组有1例开始服药后出现大便次数增多(1级），每日2～3次，布里斯托大便分类法(Bristol Stool Scale）大便性状6型，继续服药后缓解；西药对照组有2例服药后出现轻度腹胀并不时恶心呕吐，继续服药后缓解。其他研究报告均未出现明显的不良事件，这表明中医药治疗化疗性便秘有一定的安全性。

2.7 发表偏倚分析

以倒漏斗图作为评价发表偏倚的标准。从结果中可以看出，倒漏斗图基本上左右对称，这表明纳入研究的发表偏倚的可能性很小(图5）。

图5 发表偏倚的漏斗图Figure 5 Inverted funnel plot of publication bias

3 讨论

化疗引起的CIC是最常见的化疗相关性胃肠道反应之一，可能会导致了病情治疗延误、化疗用药剂量减少，严重者甚至需要停止抗癌治疗，影响疾病的治疗及预后。目前CIC的治疗手段是有限的，并伴随着大量的继发症状。然而，近年来发现中医或中西医结合治疗CIC疗效显著，能改善癌症患者的临床症状和生活质量至关重要。

化疗相关性胃肠道副作用是癌症治疗中经常被忽视的一个临床问题，也是导致化疗药物剂量减少、延迟和暂停用药的主要原因之一。CIC的发病机制仍不清楚，被认为可能是一系列交叉机制综合作用的结果，包括炎症、分泌功能障碍、胃肠动力障碍和胃肠神经支配的改变[1]。目前治疗CIC的主要目的是减轻症状的严重程度，但往往会导致已存在的慢性胃肠道症状恶化，或者引发其他副作用，包括呼吸抑制、心跳不均匀、癫痫发作和神经毒性等。由于缺乏有关CIC的文献，很难准确估计所有接受化疗的癌症患者的发病率和严重程度，但特定的化疗药物，如沙利度胺、顺铂和长春新碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞滨）可在高达80～90%的患者中诱发CIC。由于CIC的发病机制尚未明确，现阶段西医对此病的临床研究很少，其中新兴的治疗方法，主要是针对肠道神经系统的治疗。中医药被广泛应用于临床，且治疗CIC的疗效日益显著。本研究评估了中医药对CIC的疗效和安全性。来自15项涉及1 106例患者试验的研究结果表明，中医药疗法显著改善了CIC。由于包括舌象和脉象在内的症状和体征是中医诊断和治疗的基础，因此，应重点关注中医证候而不是疾病。在治疗便秘时，古代已经形成并积累了大量的经典中草药配方。所有这些配方均具有广泛的药理功能，包括抗炎，抗病毒，润肠通便，扶正固本等作用。但是，还需要对经典中草药配方的临床证据和分子机理进行探讨。

化疗相关性便秘其发病机制可能与有害细菌的黏附和生长、黏膜屏障功能的损坏、氯离子通道表达的减少、水通道蛋白的减少、相关基因的抑制等有关[27]。研究表明，中医药能够减轻便秘的严重程度，缓解腹部不适和减轻肠道毒性。因此，中医药在防治化疗相关性便秘上发挥着重要的作用。随着科技的发展，中药活性成分的高通量筛选技术日益成熟，中药药理的分子机制得以阐释，中药的现代化研究将中医药与循证医学紧密结合。然而，由于各种研究设计、样本来源和样本数量的限制，使用中医药治疗CIC的结果是不一致的，难以得出令人信服的结论。

本研究仍有一些该荟萃分析的不足之处，所纳入的研究都是在中国进行并且发表在中文期刊上。纳入的15项研究中只有5项提到了随机方法[15，17，20，23，26]，所有的研究均没有提及分配隐藏及双盲试验。此外，没有多中心试验及纳入的研究中样本量较小。只有2篇研究提及了不良反应[16，20]，这很容易导致Meta分析的结果不可靠。纳入的15篇研究的治疗疗程较短，大多数是3～5周，甚至有1～2周的，所有文献均未涉及到后续的随访。从本研究结果发现中医药治疗便秘具有良好的治疗效果和安全性，在实际应用中可作为一种治疗CIC的方法。由于本文的一些局限性，今后还需进一步纳入更多的严格设计、多中心和大规模临床RCTs，为临床上治疗CIC提供更多的可靠依据。