王博，马剑，马晓欣

110022 沈阳，中国医科大学附属盛京医院 妇产科

妇科肿瘤包括子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，严重威胁全球妇女的健康。其中子宫颈癌是女性第四大常见癌症，每年约有超过528 000例以上的新发病例和266 000例死亡病例;卵巢癌病例仅在2018年就新增295 414例，死亡184 799例[1];而子宫内膜癌在西方国家以及我国部分发达城市中，发病率更是高居妇科肿瘤的首位。近年来大量研究表明m6A甲基化修饰在妇科肿瘤恶性生物学行为及肿瘤放疗抵抗方面有着重大意义，已成为当下研究热点。

1 m6A甲基化概述

RNA表观遗传学修饰是RNA调节的重要环节[2]。而N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是高等真核生物中最常见的mRNA内部修饰[3-4],m6A修饰的腺嘌呤数量占到了腺嘌呤总数的0.2～0.5%[5]。m6A是位于腺嘌呤的第6位氮原子的甲基化修饰，主要分布于终止密码子附近和3′-非翻译区(3′-untranslated region,3′UTR)[6-8]，定位于保守的RRACH序列(R=G或A;H=A,C或U)中[9-11]，并广泛分布于mRNA和非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)中,在mRNA剪接、微小RNA(microRNA,miRNA)的加工成熟、长链非编RNA(long non-coding RNA,lncRNA)介导的转录抑制等多种RNA的代谢过程中发挥重要作用[12-13]。

2 m6A相关酶

2.1 m6A甲基化酶(Writers)

METTL3、METTL14以及WTAP形成m6A甲基转移酶复合物[14-16]，这种甲基化酶也被称为“Writers”[17]，m6A甲基转移酶复合物通过S-腺苷蛋氨酸转移酶上的甲基基团，在靶mRNA上添加m6A甲基化[18]。METTL3是该复合物的催化核心酶，METTL14是METTL3的结构支持伴侣，METTL3-METTL14可诱导哺乳动物核RNA上的m6A沉积[19-20]。除了这三个经典的甲基化酶以外，也有实验证明VIRMA、HAKAI、ZC3H13等也在m6A甲基化的过程中发挥重要的作用[21-22]。

2.2 m6A去甲基转移酶(Erasers)

FTO(ALKBH9)和ALKBH5被报道具有去甲基化的活性[23-24]，FTO基因被敲低后，mRNA中m6A水平升高，而过表达野生型的FTO中，mRNA中m6A水平显著降低，证明了FTO具有去甲基化的功能[23]。……