韦 凤, 周豪杰, 卢 玉, 刘雄利, 田民义, 邓国栋

(贵州大学 西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心，贵州 贵阳 550025)

α-烷基苯乙酰胺是许多天然产物和药物活性化合物中普遍存在的骨架[1-7]，它们也是构建生物活性化合物的关键合成中间体[8-9]。α-烷基苯乙酰胺的传统合成方法都是以芳基酸或其酯为起始原料进行多步反应的，使用大量危险试剂，产生大量的有害副产物。发展高效的合成α-烷基苯乙酰胺的新方法，可作为后续天然产物或药物分子合成的中间体，也可为生物活性筛选提供物质基础，对医药行业具有重要的潜在价值。

以各种取代的氧化吲哚[10-13]为起始原料, 在氨水中室温条件下发生开环反应，获得合成了14个新颖的α-烷基苯乙酰胺2a～2n，产率67%～91%, 其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。所合成产物可作为后续天然产物或药物分子合成的中间体，也可为生物活性筛选提供物质基础。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成(以2a为例)

在反应管中加入1a64.6 mg(0.2 mmol)和2 mL氨水溶液(18%)，在室温中搅拌反应10 h(TLC检测)。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5/1]纯化得化合物2a61.2 mg。

用类似的方法合成2b～2n。

2a: 白色固体, m.p.72.3～73.1 ℃，产率90%;1H NMRδ: 1.40(s, 9H), 2.77～2.82(m, 1H), 3.29～3.34(m, 1H), 3.80～3.83(m, 1H), 5.62(brs, 1H), 6.70(brs, 1H), 6.77(brs, 1H), 6.89～6.91(m, 2H), 7.04～7.15(m, 6H), 7.29～7.31(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.4, 38.8, 80.6, 126.1, 126.2, 126.7, 127.9, 128.2, 128.5, 128.9, 135.4, 139.5, 155.1, 175.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H24N2O3Na{[M+Na]+} 363.1679, found 363.1682。

2b: 白色固体, m.p.128.5～129.2 ℃，产率75%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.85～2.90(m, 1H), 3.38～3.43(m, 1H), 3.85～3.91(m, 1H), 5.59(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.19～7.23(m, 2H), 7.26～7.28(m, 1H), 7.40～7.43(m, 1H);13C NMRδ: 21.0, 28.4, 38.3, 49.6, 80.6, 126.1, 126.7, 127.9, 128.5, 128.8, 128.9, 135.4, 135.7, 136.3, 155.1, 175.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O3Na{[M+Na]+} 377.1836, found 377.1834。

2c: 白色固体, m.p.73.6～74.3 ℃，产率77%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.25(s, 3H), 2.87～2.93(m, 1H), 3.44～3.50(m, 1H), 3.97(s, 1H), 5.83(brs, 1H), 6.86～6.89(m, 3H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.06～7.11(m, 2H), 7.18～7.23(m, 3H), 7.47(s, 1H);13C NMRδ: 19.2, 28.4, 36.1, 47.8, 80.6, 125.7, 126.2, 126.4, 126.8, 127.9, 128.5, 129.8, 130.1, 135.4, 136.2, 137.5, 155.1, 176.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O3Na{[M+Na]+} 377.1836, found 377.1833。

2d: 白色固体, m.p.75.2～76.1 ℃，产率85%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.83～2.88(m, 1H), 3.34～3.39(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.86～3.90(m, 1H), 5.74(brs, 1H), 6.71(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.79(brs, 1H), 6.92(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.00(br s, 1H), 7.15～7.23(m, 2H), 7.25～7.28(m, 1H), 7.38～7.40(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.4, 37.9, 49.8, 55.1, 80.6, 113.6, 126.0, 126.6, 127.9, 128.5, 129.9, 131.5, 135.0, 135.5, 155.1, 158.0, 176.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O4Na{[M+Na]+} 393.1785, found 393.1789。

2e: 白色固体, m.p.122.1～122.0 ℃; 产率91%;1H NMRδ: 1.53(s, 9H), 2.75～2.80(m, 1H), 3.31～3.36(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.99～4.03(m, 1H), 5.60(br s, 1H), 6.26～6.28(m, 1H), 6.41～6.42(m, 2H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.13～7.22(m, 2H), 7.35～7.41(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 26.9, 28.4, 33.4, 46.6, 55.3, 55.4, 80.5, 98.3, 103.7, 119.8, 125.2, 126.0, 127.6, 127.9, 131.5, 135.4, 154.7, 158.3, 159.5, 175.8; HRMS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C22H28N2NaO5{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1893.

2f: 白色固体, m.p.73.4～74.2 ℃，产率71%;1H NMRδ: 1.47(s, 9H), 2.84～2.90(m, 1H), 3.30～3.35(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.84～3.88(m, 1H), 5.80(brs, 1H), 6.40～6.41(m, 1H), 6.51～6.54(m, 1H), 6.65(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82(brs, 2H), 7.16～7.23(m, 3H), 7.36～7.38(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.4, 49.6, 55.6, 55.8, 80.6, 111.0, 112.1, 120.9, 126.0, 126.6, 127.8, 128.5, 131.9, 135.5, 147.3, 148.4, 155.0, 176.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O5Na{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1893。

2g: 白色固体, m.p.76.5～77.3 ℃，产率87%;1H NMRδ: 1.52(s, 9H), 2.86～2.91(m, 1H), 3.38～3.43(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.97～4.01(m, 1H), 5.80(brs, 1H), 6.52(brs, 1H), 6.60～6.61(m, 1H), 6.73～6.76(m, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 7.07～7.11(m, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.35(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.49(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H);13C NMRδ: 28.4, 33.1, 48.5, 55.7, 60.5, 80.3, 111.1, 122.9, 123.7, 124.8, 125.5, 127.8, 128.3, 132.9, 133.2, 135.9, 147.1, 152.4, 154.6, 175.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O5Na{[M+Na]+} 423.1890, found 423.1887。

2h: 白色固体, m.p.131.4～131.9 ℃，产率87%;1H NMRδ: 1.46(s, 9H), 2.82～2.88(m, 1H), 3.28～3.33(m, 1H), 3.65(s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.86(s, 1H), 5.82(brs, 1H), 6.12(s, 2H), 6.81～6.83(m, 2H), 7.16～7.18(m, 3H), 7.35～7.37(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 39.2, 49.3, 55.8, 60.8, 80.5, 105.8, 126.0, 126.7, 127.8, 128.5, 135.1, 135.6, 136.1, 152.7, 155.0, 175.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H30N2O6Na{[M+Na]+} 453.1996, found 453.1997。

2i: 白色固体, m.p.133.1～133.5 ℃，产率86%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.84～2.90(m, 1H), 3.35～3.40(m, 1H), 3.90(s, 1H), 5.78(brs, 1H), 6.83～6.88(m, 3H), 6.92～6.96(m, 3H), 7.19～7.21(m, 3H), 7.40～7.42(m, 1H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 38.0, 80.8, 114.9(d,JCF=21.4 Hz), 126.2, 126.9, 128.0, 128.4, 130.3(d,JCF=8.1 Hz), 135.1, 135.2, 135.3, 155.1, 161.4(d,JCF=242.2 Hz), 175.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H23N2O3FNa{[M+Na]+} 381.1585, found 381.1585。

2j: 白色固体, m.p.80.3～81.1 ℃，产率82%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.86～2.91(m, 1H), 3.39～3.44(m, 1H), 3.93～3.96(m, 1H), 5.75(brs, 1H), 6.73～6.86(m, 3H), 6.92(s, 2H), 7.10～7.15(m, 1H), 7.19～7.22(m, 3H), 7.41～7.42(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.5, 48.9, 80.8, 113.1(d,JCF=21.1 Hz), 115.7(d,JCF=21.3 Hz), 124.6, 124.7, 128.1, 128.3, 129.5, 129.6, 142.1, 142.2, 155.2, 162.6(d,JCF=244.3 Hz), 175.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C20H23N2O3FNa{[M+Na]+} 381.1585, found 381.1583。

2k: 白色固体, m.p.213.6～214.3 ℃，产率67%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.87～2.92(m, 1H), 3.41～3.46(m, 1H), 3.82(s, 1H), 3.87～3.90(m, 1H), 5.34(brs, 1H), 5.77(brs, 1H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.94～7.04(m, 5H), 7.16～7.19(m, 3H);13C NMRδ: 28.3, 39.0, 48.4, 55.6, 80.7, 112.4, 113.8, 126.2, 128.1, 128.4, 128.9, 139.6, 155.9, 159.0, 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H26N2O4Na{[M+Na]+} 393.1785, found 393.1781。

2l: 白色固体, m.p.231.1～231.9 ℃，产率83%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.30(s, 3H), 2.83～2.88(m, 1H), 3.38～3.42(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.82～3.89(m, 1H), 5.24(brs, 1H), 5.83(brs, 1H), 6.75～6.78(m, 1H), 6.83(br s, 1H), 6.90(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.99～7.03(m, 4H);13C NMRδ: 21.0, 28.3, 38.6, 48.5, 55.6, 80.7, 112.4, 113.8, 128.4, 128.8, 135.6, 136.4, 155.9, 158.9, 175.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H28N2O4Na{[M+Na]+} 407.1941, found 407.1943。

2m: 白色固体, m.p.148.8～149.2 ℃，产率85%;1H NMRδ: 1.50(s, 9H), 2.80～2.86(m, 1H), 3.31～3.36(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 1H), 5.59(brs, 1H), 6.36(brs, 1H), 6.72～6.75(m, 2H), 6.79～6.81(m, 1H), 6.88～6.93(m, 3H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.18～7.21(m, 1H);13C NMRδ: 28.3, 38.0, 49.1, 55.2, 80.9, 113.7, 114.6, 114.8(d,JCF=23.3 Hz), 128.3, 128.4, 129.9, 131.1, 131.6, 155.4, 158.1, 161.2(d,JCF=245.2 Hz), 175.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H25N2O4FNa{[M+Na]+} 411.1691, found 411.1693。

2n: 白色固体, m.p.139.1～139.8 ℃，产率84%;1H NMRδ: 1.51(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.82～2.88(m, 1H), 3.34～3.39(m, 1H), 3.90(s, 1H), 5.72(brs, 1H), 6.48(brs, 1H), 6.81(br s, 1H), 6.88～6.93(m, 3H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.14～7.21(m, 2H);13C NMRδ: 21.0, 28.3, 38.4, 49.1, 80.9, 114.7(d,JCF=23.1 Hz), 114.9(d,JCF=23.2 Hz), 128.3, 128.8, 129.0, 131.1, 135.8, 135.9, 155.3, 161.7(d,JCF=244.1 Hz), 175.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C21H25N2O3FNa{[M+Na]+} 395.1741, found 395.1744。

2 结果与讨论

2. 1 合成

对底物通过扩展，发现该反应活性较高，TLC检测10 h基本能反应完全, 但R1为给电子取代基时，活性降低，产率偏低，产率为67%～91%。

2.2 单晶结构

在无水乙醇溶剂中对化合物2e进行了单晶培养，经XRD分析确证白色晶体2e(CCDC: 2042993)的结构。图1 为化合物2e的单晶结构图。由图1 分析可知，化合物2e属monoclinic晶系，P21/n空间群，晶胞参数a=11.0233(7) Å，b=12.6187(10) Å，c=16.9741(11) Å，α=90°，β=103.305(6)°，γ=90°。

图1化合物2e的单晶结构

发展了一种使用氨水对各种取代的N-Boc氧化吲哚1进行开环反应，合成α-烷基苯乙酰胺的新方法，合成了14个新颖的α-烷基苯乙酰胺2a～2n，产率67%～91%, 其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，并且经过单晶2e进一步确定了其结构。该方法可以合成一系列α-烷基苯乙酰胺，可作为后续天然产物或药物分子合成的中间体，也可为生物活性筛选提供物质基础。