张 鹏，王春光，张子闯，吕建存，王文静，姚姗姗，刘静茹，赵子玉，张 铁*

(1.河北农业大学动物医学院，保定 071000；2.江西农业大学动物科技学院，南昌 330000)

1940年,Abraham和Chain[1]从大肠杆菌菌体内发现第一种水解青霉素酶，首次报道大肠杆菌耐药性，自此大肠杆菌耐药性逐步引起广泛关注，2012年，Su等[2]从中国南方地区分离3 456株大肠杆菌，其耐药率达到了89.1%，其中,87.5%菌株具有多重耐药性。大肠杆菌的多重耐药性多与RND型外排泵过表达有关[3]，其中,AcrAB-TolC是大肠杆菌最主要的RND型外排泵[4]。

AcrAB-TolC外排泵是由AcrA、AcrB和TolC 3部分构成的复合物，融合蛋白(AcrA)存在于细菌胞质间隙，两端分别连接内膜转运蛋白(AcrB)和外膜通道蛋白(TolC)。其中,AcrB蛋白由3个AcrB原体聚合成一同源三聚体结构，位于细胞内膜，当药物进入细菌的细胞质内，会被其捕获，并将药物分子转运至膜外[5]。如果AcrB的外排机制受到干扰或抑制，将会使得进入菌体内的药物分子不断积聚，从而恢复现有抗菌药物的杀菌效能。因此，AcrB是十分理想的外排泵抑制剂靶点。

RND型外排泵能量来源质子浓度梯度[6]，质子载体羰基氰化物3-氯苯腙(CCCP)是最典型的质子泵抑制剂，主要通过降低跨膜电位来抑制外排泵的活性，但是CCCP是非特异性外排泵抑制剂，不能确定外排泵的种类。目前，已知的大肠杆菌AcrB外排泵抑制剂有PAβN[7]、吡喃并吡啶化合物MBX2319(9)[8]、吡啶并咪唑类化合物D13-9001[9]等，这些抑制剂毒性较大，没有相关临床应用的报道，因此寻找安全的外排泵抑制剂有望成为解决大肠杆菌多重耐药的重要途径之一。……