常辰毓，张晓燕，张宏颖，孙世龙

0 引言

近30余年来，循证医学证据证实心力衰竭是可预防、可治疗的临床综合征[1]，心力衰竭药物治疗也由着重改善心衰患者血流动力学的“循环模式”逐步发展为“神经内分泌综合调控模式”。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类、β受体阻滞剂(β-RI)和醛固酮受体拮抗剂(MRA)成为治疗慢性心力衰竭的三大基石药物[2]。本文旨在了解我院慢性收缩性心力衰竭(HFrEF)药物治疗中神经内分泌抑制剂的应用现状，并探讨临床药师干预对该类药物临床使用的影响，为心衰规范化治疗提供药学建议。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入与排除标准 纳入标准：①自2016年1月至2019年12月入住我院心内科，符合成人慢性收缩性心力衰竭诊断标准[3]、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的患者；②纳入慢性心力衰竭临床路径管理的住院患者。排除标准：①先天性心脏病；②心衰病因诊断不明确；③急性心肌梗死后心力衰竭1个月内；④精神障碍、无法沟通的患者。

1.2 研究方法 回顾性收集2016年1月至2017年12月我院心内科收治的HFrEF患者，作为临床药师干预前的对照组。2018年1月至2019年12月临床药师参与每日心内科临床查房、医嘱审核、用药宣教等工作，参照指南评价标准干预慢性收缩性心力衰竭患者的临床用药，并作为干预组。

1.3 评价标准 参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]和《心力衰竭合理用药指南(第2版)》[4]。①所有HFrEF患者均应使用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受；不能耐受ACEI的或因其他适应证已服用ARB的患者可继续服用ARB。AECI禁忌证：双侧肾动脉狭窄；妊娠妇女；使用ACEI曾发生血管神经性水肿(导致喉头水肿)。②病情相对稳定的HFrEF均应使用β-RI，除非有禁忌证或不能耐受。禁忌证：心源性休克；病态窦房结综合征。Ⅱ度及以上房室传导阻滞(无心脏起搏器)；心率<50次/min；低血压(收缩压<90 mmHg)；支气管哮喘急性发作期。③MRA适应证为 LVEF≤35%、使用ACEI/ARB和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者。禁忌证：血肌酐>221 μmol/L或eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)；血钾≥5.0 mmol/L；妊娠妇女。④目标剂量达标标准：指南规定的各个药物的目标剂量。最大可耐受剂量：血压不低于90/60 mmHg、静息心率降至60次/min左右的剂量。

2 结果

2.1 病例基本情况 本研究共纳入对照组患者364例，干预组患者420例，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的平均年龄较高，分别为(71.2±10.5)岁、(70.2±10.0)岁。在伴随疾病中，高血压(60.08%，62.86%)、冠心病(50.32%、50.71%)、高脂血症(49.45%、49.76%)的出现频率较高。见表1。

2.2 干预前后两组患者神经内分泌抑制剂使用率比较 神经内分泌抑制剂的出院带药率均高于其相应的住院用药率。两组比较，出院带药中除ARB外，其他神经内分泌抑制剂使用率干预组均高于对照组(P<0.05)，ACEI/ARB和β-RI出院带药率均超过80%，见表2。

表1 两组患者一般资料

表2 干预前后两组患者各种神经内分泌抑制剂使用率统计表

2.3 干预前后两组患者联合用药方案应用情况 两组患者ACEI/ARB+β-RI+MRA三联用药方案的住院用药率分别为20.33%、26.67%，出院带药率上升为38.74%、46.63%，干预后，住院用药率及出院带药率均升高，差异均有统计学意义(P=0.038，P=0.030)；ACEI+β-RI+MRA、ACEI/ARB+β-RI、ACEI+β-RI 3种方案干预后，出院带药率差异均有统计学意义(P=0.040，P=0.001，P=0.011)。其他用药方案干预前后差异均无统计学意义。在使用ACEI与ARB的亚组中比较所有涉及到该类药物的3种联合用药方案，干预前后ACEI的住院使用率和干预前的出院带药率均不高于ARB的相应使用率，而干预后ACEI的出院带药率高于ARB(24.76%vs.21.67%；14.05%vs.12.86%)。见表3。

表3 干预前后两组患者神经内分泌抑制剂联合用药使用率比较

2.4 干预前后神经内分泌抑制剂出院带药方案中使用剂量达标情况 干预后的ACEI/ARB和β-RI出院带药的剂量总达标率均提高，分别由56.85%升至71.35%(P<0.001)，由69.61%升至81.48%(P<0.001)。见表4。

3 讨论

3.1 患者一般临床特征 本研究中，HFrEF患者的平均年龄较China-HF研究的64.8岁明显偏高[5]，高龄心衰患者的诊断和治疗都存在特殊性，需进一步研究。本研究中两组心衰的主要病因和伴随疾病是高血压、冠心病，与China-HF研究结果一致[5]。我院心衰患者呼吸系统疾病(含感染性疾病)的发生率居非心血管疾病首位。我国流行病学研究结果也显示，感染是心力衰竭发作最常见的诱因[6]，对心衰的病因、诱因，应尽早采取特异性或针对性治疗，控制心衰危险因素有助于延缓、预防心衰的发生[7]。我院风湿性心脏瓣膜病的发生率较我国心衰流行病学资料明显偏低[1,8]，而合并肾功能损伤的发生率较上述报道均较高，肾功能不全会对药物的药代动力学有影响，可能会限制ACEI/ARB和螺内酯在该类患者中的应用。

3.2 各种神经内分泌抑制剂使用率分析 除干预后的β-RI出院带药率(88.57%)比中国心衰中心注册的研究结果(79.1%)[1]高之外，其他神经内分泌抑制剂的住院用药率和出院带药率均较之偏低，尤其是MRA的使用率与已有报道(住院用药率70.7%、出院带药率83.6%)差距更大，但3种药物干预后的出院带药率均高于湖北地区使用率(50.66%、44.06%、53.08%)[9]，干预前出院带药率与之相差不大。我院与指南推荐有差距的原因，一方面可能是研究对象合并有药品禁忌证，另一方面可能是临床医生出于对血压较低水平患者对ACEI/ARB不耐受、住院期间β-RI不能及时改善心衰症状的担忧及对心衰指南临床应用认识不到位。β-RI治疗心衰的生物学效应需持续用药2～3个月才逐渐产生，即使症状不改善，亦能防止疾病进展[4]。而低剂量ACEI在不产生降压效果下仍可减轻左室肥厚、心肌重构的发生[10]。经过临床药师干预，出院带药率均显著高于其干预前带药率，但仍较指南推荐水平有差距。而MRA的住院用药率和出院带药率均较低，虽然RALES研究证实对中重度心衰患者加用醛固酮拮抗剂可有效降低死亡率，延长生存期[11]，但国内外指南对该类药物的推荐为“使用ACEI/ARB和β-RI治疗后仍有症状的收缩性心衰患者”，故在我院应用受限。

我院ACEI的使用率普遍较ARB低，这与指南推荐和多项文献报道[1,12]结果不同。虽然ARB可改善心衰患者的左室功能、左室容积，降低心衰住院率[13]，不良反应发生率较低，但ARB缺乏ACEI所具有的增强缓激肽诱导生成NO与前列腺素的心血管保护作用[14]。有报道，ARB有升高心肌梗死及死亡风险的趋势[15]，故ACEI仍然是治疗心衰的第一选择。经过临床药师干预，ACEI的各项使用率均高于ARB。

关于心衰神经内分泌抑制剂联合用药方案的研究较少，与李静等[16]报道相比，我院联合用药比例较高，联合使用可产生协同相加效应[17]，β-RI与ACEI互补，一旦做出HFrEF的诊断，就可同时启动。但没有证据支持在使用ACEI前，启动β-RI治疗[18]。不能因未达到ACEI的目标剂量而推迟β-RI的使用。

3.3 神经内分泌抑制剂达标剂量分析 我院干预前后ACEI/ARB、β-RI的剂量达标率均高于胡安新等[19]报道的22.3%、17.0%，但低于天津地区相应的靶剂量达标率[12]。临床较常见的错误是给予起始剂量后不再递增，可能原因是住院时间较短。需告知医师，神经内分泌抑制剂剂量并非由患者的治疗反应决定，而是增加至预定的目标剂量[4]，临床试验也证实，大剂量的神经内分泌抑制剂降低住院危险性的作用优于小剂量[20]。因此，临床医生应使用在临床试验已证明的可以减少心血管事件的目标剂量，如不能耐受，可使用患者能够耐受的最大剂量。经过临床药师参与医嘱审核，ACEI/ARB和β-RI的目标剂量使用率均得到显著性升高，但干预后的结果仍距指南要求有差距，表明定期门诊随访对于实现心衰患者的目标剂量至关重要。

综上所述，我院HFrEF患者已广泛使用三大类神经内分泌抑制剂，整体较规范，但目前临床医生对该类药物的认知和使用仍距指南有一定差距，特别是对适应证的把握和目标剂量的滴定方面。临床药师通过遵循诊疗指南，审核医嘱，提高了指南推荐药物的使用率和达标率，提高了综合治疗效果。