王秀超 李泽坤 郝继辉

消化系统肿瘤发生率约占癌症的一半，严重威胁人类的健康。通过诱导肿瘤细胞死亡控制癌症是放化疗、靶向治疗以及免疫治疗的共同特征，耐药以及免疫逃逸是传统治疗方式面临的主要难题。一种不同于凋亡、焦亡和坏死的程序性细胞死亡形式，因其过程存在高度的铁依赖性，故将其定义为铁死亡（ferroptosis）［1］。新近的研究表明铁死亡作为一种新型可诱导的细胞程序性死亡方式，在逆转肿瘤铂类耐药中发挥积极作用，提示其在消化系统肿瘤的治疗中具有重要转化研究意义［2］。本文将对铁死亡的分子机制以及近期国内外铁死亡在消化系统肿瘤中的相关研究进展进行综述。

1 铁死亡的核心通路

1.1 氧化还原平衡和脂质过氧化

肿瘤细胞中高浓度的活性自由基（reactive oxygen species，ROS）易与生物脂膜上富含烯丙基的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）发生脂质过氧化反应，产生的脂质过氧化物和其代谢产物如4-羟基-2-烯醛和丙二醛的堆积致使细胞膜崩解发生铁死亡。在脂质过氧化的上游，长链脂酰CoA合成酶4（long-chain acyl-CoA syntheatase 4，ACSL4）和溶血卵磷脂乙酰转移酶3（lysolecithin acetyl transferase 3，LPCAT3）是负责膜磷脂合成的关键酶［3-4］。ACSL4 可催化乙酰辅酶A 与PUFAs 中的花生四烯酸和肾上腺酸结合生成长链多不饱和脂酰辅酶A，后者在LPCAT3 作用下与溶血磷脂酰乙醇胺结合生成含多不饱和酰基的磷脂。ACSL4 和LPCAT3 的高表达被认为是铁死亡发生的标志。脂质过氧化在一定限度下是可逆的，通过内源性抗氧化酶和外源性使用亲脂抗氧化剂如生育酚、丁羟基甲苯等可阻断脂质过氧化反应从而逆转铁死亡过程。……