张敏，马卫国，李蓉，邸丽改，李亚，谢传庆，殷小红

(西安医学院第一附属医院，1.内分泌科；2.眼科；3.呼吸与危重症医学科，陕西 西安 710077)

随着现代社会经济的快速发展及人民生活水平的提高，糖尿病发病率呈快速增加趋势。目前，全球糖尿病患病人数在2017年达 4.25 亿，预计2045 年可达6.29亿[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常见且严重的微血管病变，因视网膜神经元及视网膜脉管系统变性，是糖尿病患者进行性视网膜疾病和失明的重要因素[2]。

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)对组织细胞有胰岛素样作用，其相对分子质量为7 649×103，是一种单链多肽，由肝脏分泌及合成，受生长激素(GH)调节[3]。IGF-1与胰岛素同源性升高，IGF-1水平改变与胰岛素抵抗及糖尿病发展有关。近来研究[4]发现，糖尿病患者IGF-1水平低于非糖尿病者，且不论是否存在肥胖，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)都与较低水平的IGF-1相关。已有研究[5-6]证实，IGF-1与内分泌代谢疾病有关，且与T2DM的胰岛素抵抗也存在相关性。此外，IGF-1可激活视网膜再生常见的信号通路[7]，在视网膜中是一种有效的促血管生成因子，其在DR中的作用备受关注。老年糖尿病患者血清IGF-1下降，故增生性DR患病率低于年轻者[8]。武银铃等[9]则认为，DR患者血清 IGF-1 水平明显升高。性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)是一种在肝细胞内合成的糖蛋白，可调节血中生物活动的性激素浓度和组织细胞功能。循环SHBG与全身代谢密切相关，可预测胰岛素抵抗和糖尿病[10]。有报道显示，SHBG水平低的男性患T2DM的风险比SHBG水平高的男性高四倍[11]。目前，关于IGF-1在DR患者中的水平及其与余指标的相关性仍未明确，且鲜见针对IGF-1与SHBG关系的相关报道。本研究旨在探讨DR患者血 IGF-1、SHBG水平及相关影响因素，探讨其在DR风险预测中的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年9月至2019年6月于西安医学院第一附属医院内分泌科住院的185例T2DM患者为研究对象，根据是否存在视网膜病变分为糖尿病视网膜病变组(DR组，n=87)组和非糖尿病视网膜病变组(NDR组，n=98)。其中，DR组男性48例，女性39例；年龄(56.09±1.2)岁；病程(14.32±0.78)年。NDR组中，男性46例，女性52例；年龄(55.22±1.36)岁；病程(6.62±0.6)年。另选80名同期口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)血糖正常者作为正常对照组(NC组)，其中男性37名，女性43名；年龄(53.05±1.69)岁。纳入标准：糖尿病符合2010年ADA糖尿病诊断标准及分型[12]，DR的诊断依据全国眼底病协作组制定的DR诊断标准[13]。

1.2 方法

所有受试对象均禁食10 h后清晨空腹肘正中静脉采血5 mL，其中2 mL于3 000 rpm离心10 min，分离血清并分装置于-80 ℃冰箱中保存备用。葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FBG)；酶法检测血清生化指标血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；化学发光法检测血清胰岛素及C肽；全自动高效液相色谱仪测定全血糖化血红蛋白(HbA1C)；ELISA法检测血清IGF-1及SHBG水平。OGTT、胰岛素及C肽释放试验的操作方法如下：受试者禁食10 h后采血测定血糖、胰岛素及C肽水平，然后口服溶于250～300 mL水中的75 g无水葡萄糖粉，再次采血分别测定服糖后0.5 h、1 h、2 h血糖、胰岛素及C肽水平。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)采用稳态模式评估法(homeostasis model assessment，HOMA)，公式为：HOMA-IR=[FBG水平(mmol/L)×空腹胰岛素(FINS)水平(mIU/L)/22.5]。体重指数(IBM)的计算公式为：BMI(Kg/m2)=[体重/身高2]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组一般资料比较

三组研究对象一般资料比较，结果显示， DR组和NDR组FBG、HbA1c均高于NC组(P<0.05)，且DR组HbA1c高于NDR组 (P<0.05)；NDR组2 h FINS低于DR组和NC组(P<0.05)；NDR组和DR组HDL低于NC组(P<0.05)；DR组和NDR组2 h C肽、TC、LDL低于NC组(P<0.05)，且DR组空腹C肽、TC、LDL低于NDR组(P<0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 各组空腹血清IGF-1、SHBG水平比较

DR组和NDR组空腹血清IGF-1、SHBG水平低于NC组(P<0.05)，且DR组IGF-1水平低于NDR组(P>0.05)，SHBG水平高于NDR组(P>0.05)。见表2。

表2 各组空腹血清IGF-1、SHBG水平比较

2.3 血清IGF-1、SHBG水平与临床各指标的相关性

Person相关分析结果显示，IGF-1与空腹C肽、2 h C肽呈正相关(r=0.327、r=0.207，P<0.05)；与年龄、SHBG、OGTT 2h血糖呈负相关(r=-0.275、r=-0.372、r=-0.184，P<0.05)。SHBG与IGF-1、BMI、HbA1c、FBG、空腹C肽、TG呈负相关(r=-0.372、r=-0.437、r=-0.214、r=-0.313、r=-0.419、r=0.291，P<0.05)，与年龄、HDL呈正相关(r=0.232、r=0.407，P<0.05)。

2.4 血清IGF-1水平与SHBG水平的相关性

以IGF-1为应变量，病程、年龄、BMI、空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL、SHBG为协变量进行多元线性回归分析，结果显示，血清IGF-1水平与SHBG水平呈负相关(β=-0.321，P=0.017)。见表3。

表3 血清IGF-1水平与SHBG水平的相关性

3 讨论

IGF-1具有促有丝分裂作用，是种多功能细胞增殖调控因子，具有类似胰岛素的作用[14-15]，可调节胰腺β细胞的胰岛素分泌[16]，与糖尿病关系密切。DR属于细胞增殖性疾病，故IGF-1作为调控增殖的细胞因子可能参与DR的发生发展。有研究[8]报道，在近似的糖尿病患病时间内，老年糖尿病患者的增生性DR患病率低于年轻患者，这可能与老年患者中检测到的IGF-1水平降低有关。

IGF-1可以增加视网膜胶原酶形成，又能促使细胞增殖，使新生血管形成，进而导致增生性视网膜病变出现[17]。有研究者[18]重点评估了增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)患者视网膜前膜和外周血单个核细胞中IGF-1，IGF-1R和IGF-BP3 mRNA的水平，结果发现，在视网膜前膜(ERM)中，糖尿病患者的IGF-1和IGF-1R mRNA水平高于非糖尿病患者。为了解IGF-1如何影响DR，本研究测定了DR组及NDR组患者IGF-1及相关生化指标，结果发现，两组患者IGF-1水平均较NC组下降，且DR组低于NDR组，提示低水平IGF-1可能在糖尿病视网膜病变中起重要作用。亦有报道[19]显示，具有高风险的胰岛素抵抗、代谢综合征及T2DM患者伴有低IGF-1水平。但血清IGF-I水平无论低还是高，都与胰岛素抵抗有关[20]。IGF-1与胰岛素敏感性、FPG、FINS及 HbAlc呈正相关，与HDL-C呈负相关，提示胰岛素敏感性、FBG、FINS 与HbAlc可能为 IGF-1水平的独立危险因素，HDL-C为独立保护因素[21]。Song等[22]则认为，T2DM患者IGF-1水平与HDL-C正相关。本研究发现，DR组及NDR组血HDL-C低于NC组，但未发现IGF-1与HDL-C有明显相关性，而 IGF-1与空腹C肽及2 h C肽呈正相关，与OGTT 2 h血糖呈负相关，提示随着血糖升高及胰岛功能减退血清IGF-1降低，进一步验证了DR患者血清IGF-1水平降低。

低水平的SHBG人群若携带SNPrs6259，则易患T2DM[23]。Winters等[24]发现，人体肝脏组织SHBGmRNA及循环SHBG水平与HOMA-IR呈负相关。敖娜等[25]研究提示，随着SHBG水平下降，DR患病率上升，低浓度SHBG可能是DR发生的独立危险因素之一。本研究发现，NDR组及DR组SHBG均低于对照组，且SHBG与HbA1c、FBG、空腹C肽呈负相关关系，提示低水平SHBG可能参与DR的发生发展。同时，本研究IGF-1为应变量进行多元线性回归分析显示SHBG进入方程，表明IGF-1与SHBG呈负相关。

综上所述，IGF-1与SHBG在糖网病变的发生和发展可能具有正向或负向作用，对于建立健全DR的预测和诊断具有重要检验价值。