向小龙 朱圣亮 胡晓辉 陈洪波 陈 苏

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院西医部泌尿外科，恩施 445000，电子邮箱：xxlong05201096@126.com)

膀胱肿瘤是泌尿系最常见的肿瘤，对于早期膀胱肿瘤，目前最主要的治疗方法是肿瘤电切术联合药物膀胱灌注治疗，但由于膀胱肿瘤具有易复发性，严重影响患者的生活质量，因此早期诊断及治疗对于提高膀胱肿瘤患者的预后具有重要的意义。微量元素是人体中所必需的物质，其与肿瘤的关系逐渐引起医疗界的重视。硒是人体必需的微量元素之一，研究表明，硒与肿瘤(前列腺癌、卵巢癌等)的发生、发展及预后具有重要的关系[1-2]，但目前关于硒与膀胱癌的相关研究较少。本研究通过检测膀胱癌患者血清中硒的含量，探讨其与膀胱癌发生及患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月至2017年2月在恩施土家族苗族自治州中心医院泌尿外科住院的117例膀胱癌患者作为研究对象(观察组)。纳入标准：所有患者无其他系统肿瘤史，入组前未行放化疗，无精神疾病病史。排除标准：合并其他系统肿瘤患者，严重心肺功能不全不能耐受手术者，有严重精神疾患者，膀胱肿瘤未行肿瘤电切术治疗者。其中男性67例、女性50例，年龄39～82(60.3±1.5)岁，术前均经B超、CT诊断为膀胱肿瘤，术后病理诊断均为尿路上皮癌，其中Ⅰ期65例、Ⅱ期47例、Ⅲ～Ⅳ期5例(因不能行膀胱全切术而行姑息性治疗)。另选取同期在本院健康体检的67例志愿者作为对照组。对照组纳入标准：无泌尿系相关疾病及其他肿瘤相关疾病，无精神疾患病史。排除标准：既往有放化疗病史者。其中男性41例、女性26例，年龄41～78(59.9±1.6)岁。两组研究对象的性别和年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究通过医学伦理委员会审查，在研究前均将本研究内容详细告知研究对象，所有研究对象均对本研究知情并签署知情同意。

1.2 方法

1.2.1 样本采集及硒含量的检测：用含肝素抗凝的采血专用管抽取所有对象晨起空腹静脉血3 mL，将试管中的样本颠倒混匀，3 000 r/min离心4 min，保留上层血清，立即采用贝克曼-库尔特AU5811全自动生化仪(产品编号：YZB/JAP 3087-2011)检测血清硒含量。仪器校准：每年由该仪器维修工程师参照厂方的技术规范对仪器进行一次校准。微量元素标准溶液(光谱纯试剂)由武汉元景商贸公司资助，试剂均在有效期内使用。项目校准：血清硒含量检测前，先将试剂盒置于仪器上校准稳定后再应用；试剂批号更换后，重新校准检测条件。所有步骤均在常温下按照仪器使用说明书进行操作，操作人员均为本院专业的检测工作者。

1.2.2 肿瘤患者的治疗方法：观察组肿瘤患者先行经尿道膀胱肿瘤电切术后均规律行吡柔比星(30 mg/次)膀胱灌注治疗，均灌注16次(每周1次，灌注8次后更改为每月1次，再次连续治疗8次)，除此之外未予其他特殊治疗。所有患者均随访2年，每3个月定期行膀胱镜检查，观察膀胱肿瘤复发情况。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用成组设计t检验或t′检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q法；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，生存率差异比较采用log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 观察组与对照组之间，不同病理分期肿瘤患者之间血清硒含量的差异 观察组患者的血清硒含量为(2.12±0.37)μmol/L，低于对照组的(3.89±0.56)μmol/L(t′=23.140，P<0.001)。Ⅰ 期、 Ⅱ 期、 Ⅲ～Ⅳ期膀胱肿瘤患者的血清硒含量呈降低趋势，其中 Ⅱ 期、Ⅲ～Ⅳ期患者的血清硒含量均低于Ⅰ期患者(均P<0.05)，但Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期患者的血清硒含量相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同临床病理分期膀胱癌患者血清硒含量的比较(x±s,μmol/L)

2.2 血清硒含量与膀胱癌患者预后的关系 术后随访2年，中途因其他疾病死亡3例，因不能耐受而结束治疗及随访4例，其余110例患者均完成随访，随访完成率为94.0%。根据肿瘤患者治疗前血清硒含量的均数2.21 μmoL/L，将膀胱肿瘤患者分为富硒组(血清硒含量高于均数)62例及少硒组(血清硒含量低于均数)48例。富硒组术后2年有2例复发膀胱癌，复发率为3.2%，少硒组术后2年有8例患者复发膀胱癌，复发率为16.7%，富硒组术后2年膀胱癌复发率低于少硒组(χ2=4.399，P=0.036)。 Kaplan-Meier分析结果显示，两组患者在术后的前12个月的累积生存率无明显差异，而术后12个月后，少硒组的累积生存率逐渐下降，富硒组的累计生存率下降较平缓，生存曲线较高。富硒组术后2年的累积生存率高于少硒组患者(χ2=6.052,P=0.014)，见图1。

图1 不同血清硒含量的膀胱癌患者术后累积生存曲线图

3 讨 论

微量元素广泛存在于自然环境中，通过大气、水、食物等进入人体，是人体生命活动所必需的物质。随着对微量元素的作用研究的不断深入，人们发现机体内微量元素的异常与疾病的发生发展具有重要联系。有研究发现，机体内微量元素过多或过少均与肿瘤密切相关，直接影响肿瘤的发生、发展、转移和预后[3]。硒主要以硒代半胱氨酸的形式参与蛋白质合成和谷胱甘肽过氧化物酶的形成，可阻止过氧化物的自由基形成[4]。有研究表明，硒对前列腺癌的发生具有重要的作用[1]，同时，低硒饮食可明显降低小鼠肝、肾等组织中硒结合蛋白1的表达[5]，而后者与多种肿瘤如前列腺癌[6]、胃癌[7]等的发生发展有关，推测血清中硒可能通过影响硒结合蛋白的合成而影响机体内一系列信号传导通路，从而影响肿瘤的发生发展[8]，但其具体机制尚需进一步研究。

有研究发现,硒与多种肿瘤的耐药有关，硒含量升高可明显提高肿瘤的化疗敏感性[9]。Sieja[2]通过对卵巢癌患者术后行化疗的同时予以补充硒的治疗方式，发现治疗缓解率明显升高，说明硒对提高恶性肿瘤的化疗敏感性具有重要的作用。还有研究发现，硒可明显提高化疗药物紫杉醇的敏感性，促进癌细胞的凋亡[10-11]，但对于其具体机制尚无统一的共识。膀胱肿瘤是泌尿外科最常见的肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势[12]，严重影响人们的身体健康。目前对于早期膀胱肿瘤的主要治疗方案为膀胱肿瘤电切术联合术后膀胱灌注治疗，但仍有部分患者术后膀胱肿瘤复发，需再次行手术治疗，甚至行膀胱癌根治术，其原因一方面可能与膀胱癌的高度易复发性有关，另一方面可能与膀胱癌细胞对于膀胱灌注药物的敏感性有关。因此，积极寻找敏感的蛋白标志物来预测膀胱癌细胞对化疗药物的敏感性，对于选择敏感治疗药物及判断患者的预后具有重要的意义。

帕提曼·米吉提等[13]研究发现，低硒含量土壤地区的宫颈癌发病率较高。本研究中，对膀胱癌患者及健康体检者血清硒含量进行检测发现，膀胱癌患者血清硒的含量明显降低(P<0.05)，与上述研究结果相似，这提示硒对膀胱肿瘤的发生发展具有重要的意义，低硒含量可能促进膀胱癌的发生。进一步分析发现，随着膀胱癌临床分期的升高，血清硒的含量呈降低趋势，其中Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期患者血清硒含量均低于Ⅰ期患者(均P<0.05)，这提示硒可能与膀胱癌的进展有一定的关系，而Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期患者的血清硒含量相比，差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与样本量较少有关。

膀胱肿瘤患者术后行膀胱灌注治疗是目前预防膀胱癌复发的有效手段，但本研究中，行膀胱灌注治疗后仍有部分患者复发，提示不同膀胱癌患者对化疗药物的敏感性可能存在差异。因此，寻找有效的标志物来检测肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有重要的意义。本研究对膀胱癌患者进行术后随访发现，富硒组术后2年膀胱癌复发率低于少硒组(P<0.05)，即血清中硒含量越高，术后复发的概率越小，这可能是由于血清硒含量的升高可提高机体硒结合蛋白的表达水平，而后者可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[14]。本研究生存分析结果显示，富硒组术后2年的累积生存率较少硒组高(P<0.05)，且生存率下降较少硒组晚，这可能也与血清高硒含量具有抗肿瘤效应有关。

综上所述，膀胱癌患者血清硒含量降低，血清中硒含量降低或可促进膀胱癌的发生发展，且在一定程度上影响膀胱癌患者术后的复发，但其具体机制有待于进一步研究。值得注意的是，肿瘤的发生是多因素综合作用的结果，今后需要开展更为全面、系统的研究。