孙丽坤 赵凤依 常玮鑫

(河北省张家口市第二医院神经内科，张家口市 075000，电子邮箱：sunlikun2217@163.com)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病的发病基础，高血脂、高血压、吸烟等均是其主要危险因素[1]。颈动脉是AS的好发部位之一，颈动脉粥样硬化发展至一定阶段会有斑块形成，而颈动脉粥样硬化斑块(carotid atherosclerotic plaque，CAP)可造成颈动脉狭窄，从而增加缺血性脑血管病的发病风险[2]。对于已有CAP形成，但颈动脉狭窄程度并不严重，且无临床症状的患者，目前仍以药物作为首选治疗方法，其目的在于稳定或缩小斑块[3]。调脂药是当前治疗动脉粥样硬化斑块最常用的药物，研究证实调脂治疗能有效地降低心脑血管疾病的发病风险[4]。虽然调脂药能有效地改善血脂，提高斑块稳定性，但长期使用易出现副作用，且停药后易反弹[5]。普罗布考是一种常用的调脂药，其抗炎、抗氧化和抗AS作用明显[6]。研究表明，经颅超声溶栓通过超声波的理化效应、温热效应与机械效应能有效地扩张硬化的血管，改善血液循环，加快新陈代谢，正性调节血脂，延缓甚至逆转动脉粥样硬化斑块的发展，用于治疗CAP以及动脉硬化性脑梗死具有显著疗效[7]。本研究探讨经颅超声溶栓联合普罗布考治疗CAP的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月至2019年9月我院收治的80例CAP患者为研究对象。参照《超声医学》[8]中CAP的诊断标准，超声显示颈部血管局限性内-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)>1.5 mm即诊断为CAP。纳入标准：(1)符合上述CAP的诊断标准；(2)年龄≥50岁，性别不限；(3)颈动脉狭窄率<70%；(4)颈部动脉发育正常。排除标准：(1)生命体征不稳定；(2)严重脑卒中病史或急性脑卒中发作；(3)难以控制的高血压，严重糖尿病、血糖控制不佳；(4)严重心肺肝肾功能障碍；(5)恶性肿瘤，血液系统疾病；(6)自身免疫性疾病；(7)精神疾病或意识障碍；(8)近1个月内使用过降脂药和(或)抗氧化剂；(9)过敏体质。根据随机化数字法将患者分成观察组和对照组，每组40例。其中观察组男性28例，女性12例；年龄50～84(66.8±7.4)岁；合并高血压25例，糖尿病15例，高脂血症28例。对照组男性25例，女性15例；年龄52～85(65.2±6.8)岁；合并高血压27例，糖尿病12例，高脂血症30例。两组性别、年龄及合并疾病情况差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均给予常规治疗，包括稳定斑块、抗血小板聚集、控制血压和改善循环等。对照组在此基础上口服普罗布考片(齐鲁制药公司，批号：150326、160607，规格0.125 g/片)，3片/次，2次/d，治疗12个月(治疗后的时点选择为观察组疗程治疗结束时)。观察组在对照组基础上联合经颅超声溶栓治疗，仪器为郎氏公司的LHZ-300A经颅超声溶栓治疗仪，采用声强0.75 W/cm2，20 min/次，2次/d，7 d 为一个疗程，一个疗程结束后，休息1 d再进行下一个疗程，治疗4个疗程后进行颈动脉超声检查，确定斑块位置，再实施超声溶栓治疗，使用耦合剂保证超声透入，20 min/次，2次/d，共治疗7 d。

1.3 观察指标 (1)颈部斑块情况：两组患者于治疗前、疗程结束时进行颈部血管彩超检查，仪器为美国GE公司的Vivid 7型全数字彩色多普勒超声诊断仪，探查部位为患者颈动脉起始处、分叉处以及颈内动脉起始处1 cm的血管，记录IMT，并采用面积描迹法测量最大斑块的面积。(2)血脂指标：于治疗前、疗程结束次日清晨，患者禁食12 h后，抽取其空腹肘静脉血5 mL，送检验科检测，指标包括血清总胆固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C。(3)血管内皮功能：于治疗前、疗程结束次日清晨，血液标本的采集同(2)，采用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮水平，采用放射免疫法分析血清内皮素1水平，试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司(批号：150112)采用酶联免疫法检测血清血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平。试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司(批号：140923)。(4)记录患者治疗过程中不良反应发生情况，包括腹泻/腹胀、头晕/头痛、恶心/呕吐等。

1.4 统计学分析 运用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数(百分比)表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后颈部斑块情况的比较 治疗前，两组患者颈部IMT、斑块面积和斑块数量差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者颈部IMT、斑块面积和斑块数量均低于治疗前，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后颈部斑块情况的比较(x±s)

2.2 两组患者治疗前后血脂水平的比较 治疗前，两组患者血清总胆固醇、三酰甘油、LDL-C和HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血清总胆固醇、三酰甘油和LDL-C水平均较治疗前降低，血清HDL-C水平较治疗前升高(均P<0.05)，且观察组血清总胆固醇、三酰甘油和LDL-C水平均低于对照组，血清HDL-C水平高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂水平比较(x±s，mmol/L)

组别nLDL-C治疗前治疗后t值P值HDL-C治疗前治疗后t值P值观察组403.28±0.432.41±0.458.840<0.0011.06±0.181.30±0.215.488<0.001对照组403.30±0.412.78±0.395.812<0.0011.08±0.201.20±0.222.553 0.013 t值0.213 3.9300.4702.080P值0.832<0.0010.6400.041

2.3 两组患者治疗前后血管内皮功能的比较 治疗前，两组患者血清一氧化氮、内皮素1和vWF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清一氧化氮水平均较治疗前升高，而血清内皮素1和vWF水平均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组血清一氧化氮水平高于对照组，血清内皮素1、vWF水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血管内皮功能的比较(x±s)

2.4 两组患者不良反应情况的比较 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应情况的比较[n(%)]

3 讨 论

近年来，随着社会经济水平的提高，人们的生活发生了明显改变，如熬夜、作息不规律等，饮食习惯逐渐偏向高脂、高糖和高盐，加之受到人口老龄化问题的影响，使得CAP的发生率呈明显升高趋势，对中老年人的生命健康造成严重威胁[9]。AS是各种心脑血管疾病的病理基础，可累及全身动脉，并以大、中动脉的分叉或分支开口处以及弯曲凸面更为多发[10]。AS可通过多种机制诱发缺血性脑血管病，动脉斑块可造成动脉狭窄，动脉血流量降低。颈部AS主要表现为双侧颈总动脉、颈内外动脉硬化，IMT增厚、内膜下脂质沉积以及斑块形成。研究证实，CAP尤其是易损斑块是引发冠心病、脑出血和脑梗死等心脑血管疾病的重要危险因素[11-12]。CAP脱落或扩大可直接引起血管阻塞，引起缺血性脑卒中[13]。研究显示，20%～30%缺血性脑血管病患者的病因与AS有关，且每年约有30%以上的颈动脉狭窄患者会发生脑卒中，是否有CAP形成、斑块形态及是否容易脱落与脑卒中的发病密切相关[14-15]。因此，稳定、缩小或消除易损斑块，有利于预防或减少缺血性脑血管病的发生。动脉斑块的形成机制较为复杂，目前可用于解释动脉硬化及斑块形成的机制主要有脂质渗入学说、炎症学说和损伤应答学说等[16]。而脂质代谢障碍在CAP的进程中起着关键作用，通过调节脂质代谢能有效地延缓AS进展，减轻血管内皮功能损伤，降低心脑血管事件的发生风险[17]。

研究表明，调脂治疗能通过降低血LDL-C水平和升高血HDL-C水平，起到延缓甚至逆转动脉硬化斑块进展、改善动脉斑块成分、稳定斑块的作用[18]。普罗布考是一种合成抗氧化剂，可通过促进胆固醇分解，抑制胆固醇合成，下调血胆固醇与LDL水平，增强血HDL逆转运，抑制单核细胞与内皮细胞之间的黏附。吴琨等[19]发现，采用普罗布考联合阿托伐他汀治疗高龄CAP患者，在改善血脂水平、抑制血中神经元特异性烯醇化酶活性、降低高敏C-反应蛋白水平方面优于单用阿托伐他汀治疗者，提示普罗布考在高龄CAP患者的治疗上可发挥积极作用，且治疗期间未出现心电图Q-T间期延长、肝肾功能异常等严重不良事件，用药安全性高。经颅超声溶栓治疗通过应用一定剂量的超声波作用于病灶，可改善脑局部血液循环，提高细胞代谢，发挥治疗疾病的作用。将经颅超声溶栓应用于CAP的临床治疗能有效地消除斑块或缩小斑块面积、促进血管再通、建立侧支循环[20]。张军莉等[21]研究发现，在药物治疗基础上联合超声治疗颈动脉斑块患者3、6个月后颈动脉斑块性质、斑块面积及LDL水平均较其治疗前改善，且联合治疗的改善效果显著优于单用药物治疗。本研究结果显示，治疗后两组血脂水平较治疗前改善，颈部IMT、斑块面积和斑块数量较治疗前降低，且观察组改善程度大于对照组(P<0.05)，提示普罗布考单用或联合经颅超声溶栓均能改善患者血脂代谢，而联合治疗改善更明显，从而能更有效地缩小斑块、减少斑块数量。其原因可能是动脉硬化斑块质地坚硬易碎，缺乏正常的弹性纤维与胶原纤维，弹性极限小，超声波的机械震荡与空化效应容易将其分解、崩裂、消融；同时，超声波具有的机械震荡作用在将血凝块破坏后可激活内源性纤溶活性，改善血脂水平，减少动脉斑块脂质成分，稳定斑块；经颅超声溶栓的理化作用可引发细胞原浆微流，使生物膜通透性增加，改善脑细胞代谢[20-21]。

研究表明，CAP的形成与血管内皮细胞功能异常具有密切的相关性[22]。一氧化氮是一种内源性血管舒张因子，可阻止白细胞黏附于血管壁，抑制血管平滑肌细胞增殖，起到抗AS的作用。内皮素1是强效缩血管因子，可引起血管内皮细胞损伤，促进动脉硬化进展。vWF是一种具有黏附性的多聚体糖蛋白，可介导血小板黏附于血管损伤部位，在内皮细胞受损时，血浆vWF水平会明显升高。本研究结果显示，治疗后两组患者血清一氧化氮水平均较治疗前升高，而血清内皮素1和vWF水平均较治疗前降低，且观察组血清一氧化氮水平高于对照组，血清内皮素1、vWF水平低于对照组(P<0.05)，即两组治疗后血管内皮功能均有明显改善，但观察组的改善效果较对照组更突出。另外，在安全性方面，治疗过程中两组均出现了与普罗布考有关的不良反应，但症状均较轻微，两组均未见严重不良反应，且不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。这提示观察组治疗期间未发生与经颅超声溶栓有关的明显不良事件，该治疗方法的安全性较高。

综上所述，相对于单用普罗布考，经颅超声溶栓联合普罗布考治疗CAP能更有效地改善患者的血脂代谢紊乱和血管内皮功能，同时有助于促进颈部斑块稳定并缩小其面积，疗效确切，且安全可靠，值得临床推广应用。