胡 昆, 谢宇轩, 任 杰

(常州大学 制药与生命科学学院，江苏 常州 213164)

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的、进行性发展的神经系统退行性疾病，具有不可逆性和致死性[1-2]。阿尔茨海默病的病理表现主要包括：细胞外β-淀粉样蛋白沉积导致老年斑形成、细胞内过度磷酸化的Tau蛋白造成神经原纤维缠结以及突触丢失等[3-6]。阿尔茨海默病的发病假说有以下几种：年龄[7]、遗传[8]、Aβ沉积及毒性作用[9]、Tau蛋白过度磷酸化[10]、胆碱能功能缺损[11]、兴奋性氨基酸毒性[12]等。随着人口老龄化的加速，老年人口的比例迅速增加，阿尔茨海默病已成为严重的公共卫生和社会问题，给老年人、患者家庭和社会造成了巨大压力。

Scheme 1

盐酸多奈哌齐(1)化学名为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，是第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，也是FDA批准用于治疗AD的第二种药物[13]。目前，1已经获得世界上30多个国家的认可。与其他治疗阿尔茨海默病的药物相比，1具有显著优点[14-16]：(1)选择性更强，只对中枢神经中的胆碱酯酶有抑制作用；(2)用药量少且给药方便、作用时间长、治疗费用低；(3)无明显毒副作用、不良反应少；(4)明显改善轻度至中度病人的认知能力和临床症状，提高患者的自知力、生活自理能力和自制力。1作为治疗轻度至中度AD的有效药物，其深度开发具有广阔的市场前景。

合成1的方法主要有以下3种：(1)德国拜耳公司[17]提出了以5,6-二甲氧基-1-茚酮和4-吡啶甲醛为主要原料的合成路线，总收率58.5%。该方法经缩合、苄基化和还原等3步反应得到1，虽然步骤较短，但原料价格较为昂贵，且吡啶环的还原条件较为严苛，催化剂价格相对较高，不利于大规模工业化生产。……