代 祯, 黄晴菲, 王启卫

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041； 2. 中国科学院大学，北京 100049)

沙库必曲(Sacubitril)为诺华公司2015年上市的抗心衰药物Entresto(沙库必曲/缬沙坦)复方制剂的原料之一。Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物，峰值销售估计可达50-100亿美元，而沙库必曲作为其原料之一，同样具有极大的价值。(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(联苯-4-基)丙醇(1)是制备沙库必曲的关键中间体，其经过氧化、Witting反应、水解、氢化还原、酯化、酰胺化等反应制得沙库必曲[1](Scheme 1)。1的生产成本和专利技术的制约使其价格昂贵，因此开发简单快捷的沙库必曲中间体制备的新技术具有重要意义。

目前已经报道的1及其前体化合物的合成方法主要有：以保护的(4-频哪醇硼基)苯基丙氨酸(BPA)与三氟甲磺酸苯酯通过Suzuki-Miyaura 偶联[2]；以α,β-不饱和氨基酸酯为起始原料与芳基硼酸以铑催化剂[RhCl(C2H4)2]催化偶联[3]；以手性环氧卤丙烷为原料不对称合成[4]；通过Stille偶联合成[5]。在上述方法中，Suzuki-Miyaura 偶联具有一定的优势，但是目前使用的底物为三氟甲磺酸芳酯，其在制备过程需要使用三氟甲磺酸酐，该试剂价格高，腐蚀性强，不易控制。

Scheme 1

Scheme 2

目前，N-杂环卡宾(NHC)钯催化剂在Suzuki偶联反应中应用相当广泛，通常是以亲电性的芳基卤代物为底物[6-7]，以磺酸芳香酯为底物的Suzuki偶联反应报道较少。2012年, 邵黎雄等[8]首次报道了N-杂环卡宾钯催化剂([NHC-Pd(Ⅱ)-Im])应用于以磺酸芳香酯为底物的Suzuki偶联反应；2015年，陆鸿飞等[9]报道了使N-杂环卡宾-钯-吡啶配合物催化甲苯磺酸酯与芳基硼酸的Suzuki偶联反应。……