王润平, 曹艳军, 高 璐, 宋振雷

(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

非天然氨基酸是指非现有64种遗传密码子编码的氨基酸[1]，在基础研究[2]、药物研发[3]和生物工程[4]等领域应用广泛。例如，由于非天然氨基酸具有位点特异性强、对蛋白结构扰动小和灵敏度高等特点，被普遍用于检测蛋白质结构变化[5]、环境监测[6]和蛋白质设计[7]。目前，随着药物研发中硅替代碳策略的发展[8]，含硅非天然氨基酸的合成和应用研究受到了越来越多的关注[9]。氨基酸结构中引入硅取代基后，不仅有利于增强相应的多肽药物分子的亲脂性和组织渗透性，而且可以带来构象新变化，从而有助于发现新的生物活性。非天然氨基酸在结构上主要包括α-硅取代氨基酸(1)、β-硅取代氨基酸(2)、γ-硅取代氨基酸(3)、δ-硅取代氨基酸(4)、硅取代环状氨基酸(5)及其衍生物(Chart 1)。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

本课题组长期致力于结构独特的偕双硅化合物的合成及应用研究，并挖掘了立体效应[10]、电子效应[11-12]等一系列特殊性质。在上述工作的基础上，猜想是否可以合成与天然L-亮氨酸结构类似的偕双硅非天然氨基酸(Chart 1)。具体思路为：其结构中的氨基与羧基属于极性基团，与亲脂性的偕双硅配合也许可在保持或增强生物活性的同时，增强对酶降解的抵抗力，从而应用于多肽药物的研发。另外，还可以通过相应的偕双硅氨基醇为原料，合成一系列手性配体，并利用偕双硅强的空间立体效应，实现一些具有挑战性的对映选择性转化。

以3,3-偕双硅醛(6)和(S)-叔丁基亚磺酰胺为起始原料，二者缩合后得到相应的亚胺(7, Scheme 1)。……