赵嫣虹，黄振炎

(1.广州中医药大学，广东广州510000；2.广东省中山市中医院，广东中山528400)

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽为唯一或主要症状，伴或不伴有喘息、气急等症状的不典型性哮喘[1]。慢性咳嗽是促使患者前往呼吸门诊就诊的最常见的症状之一，而根据国内一项多中心调查提示，慢性咳嗽患者三大主要病因是咳嗽变异性哮喘、上气道-咳嗽综合征以及嗜酸性粒细胞支气管炎，其中咳嗽变异性哮喘占比高达32.6%[2]。万诚等调查显示，咳嗽变异性哮喘是广东湛江地区慢性咳嗽患者的主要病因[3]。中西医结合治疗咳嗽变异性哮喘近来得到众多关注，研究表明在西医治疗基础上联合中医药辨证治疗能够更快地控制咳嗽症状，使患者获益[4,5]。两广地区地处祖国大陆最南端，特殊的气候环境造就了本地区人群特殊的体质及疾病发展倾向。因此本文拟用数据挖掘的方法，对两广地区中医治疗咳嗽变异性哮喘的临床用药进行分析，探究其中规律，以期能够为咳嗽变异性哮喘临床治疗提供新的思路与参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

运用计算机检索中国知网、维普、万方三大数据库，以“咳嗽变异性哮喘”、“咳嗽变异型哮喘”、“变异型哮喘”、“CVA”等为关键词，检索各数据库自建库以来的中医治疗咳嗽变异性哮喘的相关文献。

1.2 文献纳入标准

①研究地点为广东、广西地区;②符合咳嗽变异性哮喘西医诊断、文献中有明确中医证候诊断者;③采用内服法治疗咳嗽变异性哮喘且药物组成详细，疗效确切。

1.3 文献剔除标准

①咳嗽变异性哮喘合并其他疾病的研究；②含14 岁以下儿童、妊娠期、围产期、月经期等特殊人群研究；③药物离子导入或其他外治法、护理类、综述类、动物模型类及药理类文献；④重复或高度相似的文献按一篇录入。

1.4 药物规范及录入

按上述标准筛选，并对文献中出现的方药进行整理、统计。对文献中本质相同、名称不同的中药，参照《中药学》（第2版）[6]进行统一，如：蝉蜕、蝉衣均统一录入为蝉蜕；苦杏仁、北杏仁均统一录入为杏仁等。药物炮制方法未标明者，均按照生者录入。为防止药物频次降低，影响关联性的判断，将炙甘草、法半夏、炒白术等分别录入为甘草、半夏、白术。

2 结果

2.1 药物分析结果

纳入文献中共获得处方80 个，共涉及中药124味，总频次887 次。使用频次超过14 次以上的药物有24味，其中频次最高的分别为：甘草、麻黄、杏仁、半夏、地龙等（表1）。依据药物的功效对药物进行归类，其中使用频率最高类别是补虚药（表2）。对药物的性味进行统计发现，使用频率较高的温性药物，占比49.33%；其次是寒性药物，占比28.10%。而药味方面，苦味、辛味及甘味药物使用频率较高，分别占比30.66%、30.24%、29.90%。药物归经方面分析，归肺经的药物占全部药物的20.05%，其他依次是脾经、胃经（表3）。

表1 药物使用频次分析Table 1 Frequency of drug use

表2 药物功效分析Table 2 Classification of drug efficacy

2.2 组方规律分析

使用平台的“数据分析”功能，基于关联规则进行组方分析。将支持度设置为“12”，即某药或某组合在至少12 首处方中出现；置信度设置为“0.9”，即A 药出现时B 药出现的概率为90%，进行运算并将所得的结果进行可视化展示。结果显示，常用药物组合达88 对，其中出现频率≥20 次的药物组合有10对，最高频率的药对是半夏-甘草（表4）。在药物组合关联方面，由于甘草在多数方剂中发挥调和诸药的作用，故本文未列出甘草作为B药而出现的情况，置信度≥0.9 的药物组合关联规则所得结果展示见表5，网络化展示见图1。

2.3 基于熵聚类方法的新方分析

使用软件中“新方分析”板块，通过熵聚类等算法，设置相关度为8，惩罚度为2，提取药物核心组合以及潜在新方，结果见表6，核心组合网络展示见图2。新方组合网络展示见图3。

表3 药物性味、归经分析Table 3 Medicinal flavors and meridian tropism

表4 药物组合模式Table 4 Drug combination mode(support 12，confidence 0.9)

表5 药物关联分析：Table 5 Drug association analysis(support 12，confidence 0.9)

图1 药物关联的网络化展示Figure 1 Networking displays of drug associations

表6 核心组合及新方组合Table 6 Core combination and new prescriptions

图2 核心组合网络展示Figure 2 Network display of core composites

图3 新方组合网络展示Figure 3 Network display of new prescriptions

3 讨论

咳嗽变异性哮喘，其气道炎症细胞浸润、嗜酸性粒细胞聚集、支气管组织损伤及支气管平滑肌反应性增强等一系列病理生理过程与典型哮喘相似[7]，因此治疗思路与典型哮喘相同，主要以支气管舒张剂及糖皮质激素特别是吸入性糖皮质激素（ICS）为主。但由于患者依从度差、长期ICS 治疗的副作用等问题，本病临床控制现状仍不理想。

祖国医学中并无咳嗽变异性哮喘的对应病名，现代中医多根据临床表现，将本病归入“咳嗽”的范畴。咳嗽变异性哮喘发作急骤，仅部分人发病前有鼻痒、咽痒等前驱症状，而不发作时又与常人无异，符合风邪“风胜则痒、风性主动”的特点。国医大师晁恩祥教授提出咳嗽变异性哮喘为“风咳”的诊断，认为本病为风邪犯肺所致[8]。《素问·宣明五气篇》云:“五气所病……肺为咳”，咳嗽总不离肺。肺为一身之华盖，外来邪风从皮毛、口鼻而入，肺脏首先受邪。风性宣扬，肺气受邪而失于敛降，发为咳嗽，是本病的核心病机。两广地区地属岭南，夏长而炎热，冬季温暖。宋代岭南医家陈昭遇有云：“夫岭南土地卑湿，气候不同，……风湿之气易于伤人”[9]。湿气四伏，又加热气熏蒸，易伤人脾胃。清代广东名医何梦瑶云“湿，在天为湿气，在地为土，在人为脾胃”[10]。脾为后天之本，湿困恋于脾，脾不健运，则气血乏源。正气衰惫，则腠理疏松，邪气更易侵犯人体。肺金脾土，母子相生，脾为痰源，脾弱则痰湿内困，上泛于肺，则咳嗽变异性哮喘多夹痰，因偏湿、夹热的不同而痰色或白或黄。

根据对所得方药进行分析，两广地区中医治疗咳嗽变异性哮喘，有四大用药的原则。第一，把握感风而发的常见病因，多用蝉蜕、防风等疏散风邪。蝉蜕甘寒，外能疏散肺经风热、利咽开音，内又能入肝经息风解痉；防风为风中之润剂，性甘缓，能疏风而不峻，对治内风外风都有作用。第二，关注肺失宣降的核心病机，广泛使用麻黄、杏仁、紫苏子、桔梗等抚理肺气。麻黄力能开宣肺气，止咳平喘，自仲景起多用麻黄开达体表，宣提肺气；杏仁功在降气敛肺，止咳平喘，《本草便读》认为其“功专降气，气降则痰消嗽止”[11]；紫苏子降肺下气，化痰平喘，配合桔梗升散宣肺，利咽祛痰。四药两两相配，一升一降，均为调顺肺气的经典良配。第三，重视顾护脾胃后天之本，善用白术、党参、黄芪等益气健脾之品。白术甘温味苦，专入脾胃，既能健脾益气，又能燥湿利水，与人参、茯苓、甘草等并为四君，是健益脾气的第一药方；党参甘平，《本草正义》中称赞其“力能补肺养胃，润肺生精，健运中气，本与人参不甚相远。其尤可贵者,则健脾而不燥，滋胃而不湿,润肺而不犯寒凉,养血而不偏滋腻。鼓舞清阳,振动中气,而无刚燥之弊”[12]；黄芪微温，既补气守中，更能升提走表，对脾肺两虚之自汗、易感多有助益。第四，不忘兼治痰湿咳嗽之标，加用茯苓、陈皮、紫苑、款冬花等化痰止咳之品。茯苓甘淡，利水而不伤正，可配伍应用于寒热虚实各类痰饮所致的疾病；陈皮是广东道地药材，陈久弥香，专治脾胃气滞兼痰湿壅盛者，作用温和平缓，是理气燥湿之上品；紫菀、款冬二药甘苦温，归肺经，功能润肺下气，消痰止咳，两者配伍应用，无论外感内伤、寒热虚实之痰饮咳嗽均可应用。

中医传承辅助平台能够基于复杂系统的熵聚类方法，对核心药对进行挖掘并构成新的处方。结果显示，两广地区治疗咳嗽变异性哮喘的核心组合共5 组，挖掘出新处方5 个。其中涉及核心药物有黄芩、百部、荆芥、地龙、僵蚕、柴胡、枳壳、前胡、白芥子、莱菔子、神曲、牛蒡子、枇杷叶等。这些中药中，除了上述提到的具有祛风理肺，健脾化痰等的功效外，还有疏散风热、补益脾肺、消食和胃、祛风止痉等作用。对于咳嗽变异性哮喘且有不同兼证者，可以加减运用。其中柴胡即能疏风热又疏肝解郁，配伍黄芩有小柴胡汤和解少阳之意，适用于兼有心烦喜呕的患者[13]；百部润肺下气，可治各类新老咳嗽，多配伍白芥子加强化痰止咳之功，研究表明百部中含有的百部生物碱能够降低中枢兴奋性，抑制咳嗽，且部分百部生物碱的活性可与同等浓度的磷酸可待因相当[14]；枇杷叶清肺兼能止呕，可应用于兼有胃热呕吐、久咳呕吐患者[15]；地龙善治哮喘，能与麻黄等同用而增效，多治久经咳喘而不愈者，现代研究表明，麻黄、地龙药对具有舒张离体气管平滑肌和抑制气管上皮离子分泌的作用[16]；僵蚕咸平，能疏风散热，化痰散结，国医大师干祖望先生常用白僵蚕治疗咽痒则咳、不痒不咳、痒止咳止的“喉咳”病，认为其有抗过敏之效，可治外感失治、久咳不愈者[17]；莱菔子消食和胃，对兼有食积气滞、脘腹胀痛患者可有疗效，现代药理研究也表明莱菔子可以升高胃肠积热模型大鼠血清中胃饥饿素含量，从而增强小肠推进作用[18]，而神曲“能化水谷宿食，徵气，健脾暖胃”[19]，两者配伍可用于咳嗽兼食滞胃积、不思饮食之人。以上众多新药对、新方组合，体现中医辨证治疗咳嗽变异性哮喘的优越性，同时也为临床新药研制提供了一定的方向。当然，基于药物关联规则和熵聚类方法所得出的药对组合和新方尚未经过临床试验，亟需结合具体患者进行分析、应用、评价及修订。而目前对两广地区湿热气候下咳嗽变异性哮喘患者发病的特殊性研究也相对较少，已有部分研究存在诊断标准不明确或基础西医治疗不规范等问题，值得反思和改进。