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放射性肺炎的诊疗研究进展

2021-04-29吕梦宇裘关关裘淼熊中奎

中国现代医生 2021年6期
关键词:抗肿瘤放疗防治

吕梦宇 裘关关 裘淼 熊中奎

[摘要] 放射性肺炎是胸部肿瘤放疗常见的严重并发症,虽然放疗技术有了革命性的提高,但放射性肺炎的发生率仍不低,严重者将危及生命。放射性肺炎一旦发展至放射性肺纤维化将不可逆转,故预防放射性肺炎的发生尤为重要。放射性肺炎的临床表现主要为呼吸困难、咳嗽、发热及肺衰竭,常用糖皮质激素及抗生素治疗。隨着放疗技术的不断发展,放射性肺炎日渐受到重视。本文着重介绍放射性肺炎的诊断、防治手段及相关最新研究进展。

[关键词] 放射性肺炎;放疗;抗肿瘤;防治;综述

[中图分类号] R563.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701(2021)06-0187-06

Advances in diagnosis and treatment of radiation pneumonia

LYU Mengyu1   QIU Guanguan1   QIU Miao2   XIONG Zhongkui2

1.Department of Pharmacy, Shaoxing Second Hospital in Zhejiang Province, Shaoxing   312000, China; 2.Department of Tumor Radiotherapy, Shaoxing Second Hospital in Zhejiang Province, Shaoxing   312000, China

[Abstract] Radiation pneumonia is a common serious complication of chest tumor radiotherapy. Although the radiotherapy technology has a revolutionary improvement, the incidence of radiation pneumonia is still not low, and severe cases will be life-threatening. Radiation pneumonia will be irreversible once it develops into radiation pulmonary fibrosis, so preventing radiation pneumonitis is particularly important. The main clinical manifestations of radiation pneumonia are dyspnea, cough, fever and lung failure. Glucocorticoids and antibiotics are commonly used in treatment. With the continuous development of radiotherapy technology, radiation pneumonitis has been paid more and more attention. This article focuses on the diagnosis, prevention and treatment of radiation pneumonitis and the latest research progress.

[Key words] Radiation pneumonia; Radiotherapy; Anti-tumor; Prevention and treatment; Review

放射性肺炎(Radiation induced pneumonitis,RP)是因接受放射治疗而引起的肺部炎症,为放射性肺损伤(Radiation induced lung injury)的早期阶段。RP是胸部肿瘤放疗,特别是肺癌放疗最常见的并发症之一。RP常导致放疗中断,进而影响放疗疗效或延误治疗,导致患者生活质量下降,严重者可危及生命。RP的发生率为5%~36%,由此造成的呼吸衰竭是放射性肺损伤的主要致死原因之一[1]。虽然随着放疗技术的不断提高及放疗靶区的不断优化,放射性肺损伤的发生率和严重程度已明显下降[2],但目前其发生率仍无法忽视,且RP一旦发生,将直接影响患者的治疗效果和生存质量。目前针对放射性肺纤维化无特效治疗方法,故如何防治RP是当前胸部肿瘤放疗必须面对的重要课题[3]。

1 RP的发生机制

胸部放疗导致的肺损伤可分为两个阶段,早期阶段,即RP,发生于放疗后6个月以内;晚期阶段,即放射性肺纤维化,发生于放疗后6个月以后。RP的发生和进展是多种因素相互影响作用的综合结果。因研究方向的不同,目前关于RP的发生机制存在多种学说。

1.1细胞因子学说

研究认为RP发生的分子机制为放射诱导细胞因子释放,发生于放射暴露后数日至数周内。第1波细胞因子释放发生于2周内,第2波开始于放射暴露后6~8周。第2波细胞因子释放与DNA氧化损伤、ROS/RNS水平提高、缺氧、肺灌注降低及TGF-β1表达水平提高等因素有关[4]。TGF-β1表达水平提高导致成纤维细胞募集,并使之转变为成肌纤维细胞,形成肺纤维化。肺纤维化导致缺氧,后者诱导促纤维形成因子(Profibrogenic factor)和促血管形成因子(Proangiogenic factor)的释放。该恶性循环持续进行,最终导致慢性肺病。目前的研究结果显示,可引起RP的细胞因子还包括肿瘤坏死因子(TNF-α)[5]、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)[6]、白细胞介素-8(IL-8)[7]、白细胞介素-10(IL-10)[8]、巨噬细胞生长因子(MFGF)、血小板衍生因子(PDGF)和纤维连接蛋白(Fibronectin,FN)[9]。

1.2 肺泡细胞受损学说

肺是对放射性最敏感的器官之一,而肺组织中放射敏感性最强的亚单位是肺泡毛细血管复合体(Alveolar-capillary complex)。肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡细胞(Pneumocyte)构成,其中Ⅰ型肺泡细胞覆盖90%以上的肺泡表面。Ⅰ型肺泡細胞接受放射线后从肺泡剥脱,导致肺泡细胞的修复过程失调。Ⅰ型肺泡细胞的破坏导致某些生长因子和蛋白酶分泌增加及细胞外基质(Extracellular matrix)降解。放射线破坏上皮细胞及内皮细胞,从而使屏障功能受损,上述改变可募集炎症细胞。正常损伤修复的过程中,炎症反应逐渐减弱,但是在RP的环境下,炎症可形成恶性循环(Vicious cycle),受损的Ⅱ型肺泡细胞分泌的前列腺素E2(Prostaglandin E2)水平降低,对可导致肺纤维化的成纤维细胞增殖的抑制作用下降,产生更多的炎症反应及纤维化[10-11]。

1.3血管内皮细胞损伤学说

RP的发生和进展过程中持续存在肺组织毛细血管内皮细胞损伤甚至凋亡,其损伤的主要表现类型为空泡化。血管内皮细胞放射损伤及损伤后的修复能力不良,或许是后续炎症反应、纤维化等一系列损伤的关键因素。放射致血管内皮细胞受损,导致其分泌的抗凝物质,如前列环素(PGI-2)[12]、血管紧张素转化酶(ACE)等减少,最终导致纤维溶解能力受到抑制。

1.4自由基学说

放射线照射后,受损的肺组织发生炎症反应,炎症递质刺激肺吞噬细胞释放氧自由基[13],其可导致脂质过氧化及FAS介导的凋亡,最终导致肺纤维细胞过度增殖。

1.5 播散性学说

此学说与传统学有本质区别,即认为RP也可能发生在照射野之外[14]。研究结果显示,RP由免疫介导产生双侧肺淋巴细胞肺泡炎及局部放射野外的反应,其病理变化为放射电离产生的自由基损伤了细胞膜和细胞核内的DNA,导致细胞功能下降和凋亡。放疗后6~9个月,肺的病理改变为逐渐发展的肺泡纤维化,胸膜也因炎症改变和纤维化而增厚。肺泡纤维化可无症状,如伴有感染则产生症状,即为RP,但严重程度不一。治疗后约3个月症状可消失,后逐渐转化为慢性肺纤维化。

1.6 基因学说

目前有研究结果显示,RP的发生与MTHFR 1298AA基因有密切联系,携带此基因的患者RP发生率超过50%[15]。Yin等[16]的研究结果显示,在非小细胞肺癌的放疗中,VEGF SNPs[-460 T>C(rs833061),634 G>C(rs2010963),+936C>T(rs3025039)]可能对RP的发生有独立或联合的作用。

2 RP的预测因子和影响因素

RP的发生与放化疗的剂量方案及个体因素有关,相关危险因素影响RP的发生率,检测合适的实验室指标及放疗剂量等可预测RP发生率和严重程度。

2.1 生物学因素

2.1.1 转化生长因子-β 转化生长因子-β(Transforming growth factorβ,TGF-β)是一种细胞因子,其能使正常成纤维细胞的表型发生转化,在和表皮生长因子(EGF)共存的环境下,改变成纤维细胞的生长能力。Fu等[17]的研究结果显示,在放疗完成时血浆TGF-β水平比放疗开始前升高较多的患者,有较大概率发生放射性肺损伤。

2.1.2白介素  Chen等[18]的研究结果显示,发生RP的患者,其血浆IL-6水平明显高于不发生者,可以将治疗前血浆IL-6水平作为RP发生的预测因子。有学者[19]对接受三维适形放疗(Rhree-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)的肺癌患者的血浆IL-6、IL-10水平进行分析研究,结果显示,可将放疗开始后14 d的血浆IL-6、IL-10水平联合作为发生RP的有效预测因子。

2.1.3 肺表面活性物质  肺表面活性物质是Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的一种脂蛋白,其中90%以上是磷脂部分,由二棕榈酰卵磷脂和磷脂酰甘油构成,剩余部分为与脂质特异结合的蛋白质(SP),分布于肺泡液体分子层表面,可降低肺泡表面张力,能维持大小肺泡容量的相对稳定。Sasaki等[20]的研究结果显示,RP患者中血清SP-A和SP-D水平在放疗后3周(30~40 Gy)开始升高,5~6周(50~60 Gy)达到最高水平,而未发生RP的患者中未见类似现象。且SP-D水平比SP-A水平对监测RP更加敏感。

2.2 放射剂量学因素

2.2.1 Vdose  Vdose是指受到一定剂量以上照射的肺体积占全肺总体积的百分数,如V20、V30。照射全肺发生RP的阈值很低,剂量仅为6~8 Gy,但若只照射部分肺组织,RP的阈值剂量一般为20~30 Gy。普遍共识认为,V20<25%时,放疗计划可接受;V20为25%~35%时,需优化治疗计划,以降低V20;V20>35%时,应当放弃治疗计划或重新制定计划。研究结果显示,V20≥26%是放疗时发生RP的重要危险因素及预测因子[21]。

2.2.2 NTDmean  Dmean是指全肺受照射的平均剂量,全肺受照射的标化平均剂量(NTDmean,normal-izedtotaldose,NTD)即根据DVH图算出的肺平均生物学剂量。NTDmean是预测RP发生的重要指标,其数值越大,提示RP的发生率越高[22]。

2.2.3 NTCP  正常组织并发症概率(Normal tissue complication probability,NTCP)是指正常组织接受一定剂量照射后发生并发症的概率。根据DVH推算出三维计划中的NTCP,从生物效应分布的角度评估和比较治疗方案,不仅能预测正常组织的放射生物效应,而且可比较不同治疗计划的优劣。有研究结果显示,NTCP值与RP发生率相关[23]。

2.2.4 肺等效均匀剂量  王诚等[24]采用VMAT技术进行胸部肿瘤放疗,肺等效均匀剂量(α=0.3)能较好区分有无肺炎两组,建议肺等效均匀剂量限制在510 cGy内,肺等效均匀剂量和常规物理剂量相结合,对非均匀照射条件下RP有一定的临床预测价值。

2.2.5 肺功能指标  放疗前的肺功能与发生RP的概率相关,若放疗前第一秒呼气量>2 L,则放疗后发生RP的概率较低,当患者放疗前氧分压<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),放疗后容易出现严重的RP。蔡峰等[25]的研究结果显示,FEV1平均值和放疗前后DLCO平均值的变化与0~Ⅰ级RP相关。

2.2.6 化疗  化疗作为肿瘤治疗的重要手段,常与放疗联合用以抗肿瘤。化疗药物的应用会降低肺组织的耐受性,导致放射性肺损伤加重。有研究结果显示,同步放化疗或序贯放化疗将提高RP的发生率[26],RP的严重程度也可能加重。某些化疗药物,如多西紫杉醇、吉西他滨[27]、阿霉素、博来霉素、环磷酰胺本身具有肺毒性,和放疗联用更容易引发RP,且RP的风险亦增加。但并非所有化疗药物均增加发生RP的风险,有研究结果显示,顺铂并非RP的危险因素[28]。

2.2.7基础疾病  患者个体对放射线耐受性差,肺部合并基础疾病,如肺炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿(COPD)[29],再进行放疗均可提升RP的发生率。高龄患者[26]、糖尿病患者[30]均已被证实发生RP的风险明显高于其他患者。吸烟曾被认为可能会增加发生RP的风险,然而研究结果显示,吸烟并非RP的危险因素,反而能降低RP的严重程度[31]。

3 诊断概述

3.1 临床表现

RP常与普通的肺炎表现类似,无特异性症状,有一定的潜伏期,症状可出现于影像学改变之前,RP常发生在放疗开始后6个月内[32]。胸部任何肿瘤的放疗均有可能引起RP,且病情差异较大,轻者无症状,重者可在数天内迅速发展,进而发生呼吸衰竭和肺源性心脏病,危及患者生命。常见的临床表现为气促和咳嗽,程度轻重不一,多为干咳,后期可出现痰中带血。通常情况下,轻度RP无明显阳性体征,症状较重者可在照射区闻及干啰音和胸膜摩擦音,合并感染者为甚。实验室检查缺乏特异性,轻度RP无明显异常,严重者可出现白细胞总数降低或升高,超敏CRP、TGF-β、TNF-α、IL-6等均可升高。

3.2 RP分级

RP的严重程度分级按照美国肿瘤放射治疗协作组织(Radiation therapy oncology group,RTOG)和欧洲肿瘤研究治疗组织(European organization for research on treatment of cancer,EORTC)推荐的最新改进急性放射性肺炎RTOG/EORTC诊断分级标准[33]分为0~Ⅳ级:0级:无变化;Ⅰ级:轻度干咳或劳累性呼吸困难;Ⅱ级:持续性咳嗽,需要麻醉性镇咳剂,轻微活动即出现呼吸困难,但休息时无呼吸困难;Ⅲ级:严重咳嗽,麻醉性镇咳剂无缓解,休息时有呼吸困难,出现急性肺炎的临床表现或放射影像学改变,需间断吸氧或激素治疗;Ⅳ级:严重呼吸困难,需要持续吸氧。

3.3影像学表现

3.3.1 X线表现  早期RP在X线的表现为照射野内的肺纹理增粗、变模糊,伴有散在斑片状高密度影,边界模糊。中期表现为病变区与照射野形态一致的大片密度增高影,其与正常肺组织分界清楚。晚期表现为照射野(病变区)内索条状、网格状、大片状密度增高影,密度不均,边界清楚,可伴有胸膜增厚,严重者纵隔向患侧移位[34]。

3.3.2 CT表现  RP的CT表现可分为4型[35],Ⅰ型:磨砂玻璃型,见于放疗结束后4~18周,在照射野内出现片状、淡薄、均匀的云雾状模糊影;HRCT可见病灶内多个梅花瓣状融合的改变,其内可见点状空泡影,与周围正常组织界线较清楚。Ⅱ型:补丁实变型,见于放疗后25 d至1.3年,特点为超出照射野的实变,密度较高,形态似补丁状;HRCT可见实变影外有磨玻璃样改变。Ⅲ型:含气不全型,见于放疗后11周至8年内,在照射野内出现超出肺段及肺叶分布的不典型三角形影,其内见支气管征,小叶间隔增厚,支气管的肺泡束及血管束增厚,肺容积变小。Ⅳ型:浓密的纤维化型,见于放疗后5.8个月~8年,表现为局灶性机化性肺炎或纤维化;HRCT可见正常组织和照射野之间形成锐利的边缘,肺容积进一步缩小,胸膜呈瘢痕性改变。

3.3.3 SPECT表现  近年来,有学者将67 Ga的单光子发射计算机体层摄影(Single-photon emission computed tomography,SPECT)应用于RP的早期诊断[36]。研究结果显示,患者接受胸部肿瘤放疗后,不仅在原发灶和转移灶会出现67 Ga异常摄取,而且在有放射性肺损伤者的肺组织也出现了67 Ga的摄取增加。

4防治性药物应用

仅有影像学表现而无症状的轻度RP对患者生活多无影响,可自行缓解,无需特殊处理。Ⅱ~Ⅳ级RP需要临床干预治疗,若出现气促、咳嗽、咳痰,则予对症治疗;合并感染者予相应的抗生素治疗。现代医学对RP的防治在不断地探索,研究发现许多可应用于防治RP的药物。

4.1 糖皮质激素

因糖皮质激素具有非特异性抗炎治疗作用和抗免疫治疗作用,其常被用于治疗RP。糖皮质激素可通过收缩肺组织的毛细血管网,减轻肺充血,降低毛细血管的通透性,进而使肺泡内炎症渗出物减少,缓解肺泡水腫,抑制肺内成纤维母细胞和白细胞的增生和浸润,最终减轻变态反应。糖皮质激素具有非特异性而高效的抗炎作用,通过减轻渗出使症状缓解,并降低后期发生放射性肺纤维化的可能性,还可通过抗过敏、抗休克等减轻RP的症状,但同时其也抑制了机体的免疫功能,导致机体对外界病原体的抵抗力下降,容易导致二重感染[37]。RP患者常被发现合并细菌性感染,在使用糖皮质激素的同时,可预防性使用非限制性抗生素;若症状较重,如出现发热、咳脓痰、血象升高时,应在细菌药敏试验的指导下使用敏感抗生素;若无禁忌症,可辅以非甾体类解热镇痛药物,如消炎痛、阿司匹林等,以减轻RP的炎症反应,从而缓解症状[38]。

4.2祛痰藥物

祛痰药物如氨溴索为黏液溶解剂,对呼吸系统有保护作用,且具有促表面活性物质合成和分泌等作用。氨溴索可稀释痰液,增加黏膜纤毛清除率,调节表面活性剂水平[39],通过抗氧化和抗炎活性降低RP对支气管黏膜的损害。有研究结果显示,氨溴索可有效降低血浆TGF-β1水平,故可缓解RP的损伤[40]。李由[41]的研究结果显示,辅助使用氨溴索可提高糖皮质激素及抗生素治疗RP的疗效。

4.3氨磷汀

氨磷汀是一种正常细胞保护剂,可预防和降低放化疗引起的对肺组织的细胞毒性[42]。氨磷汀目前在临床上使用较为广泛,不光能保护正常组织,还不影响放化疗疗效。研究结果显示,氨磷汀可显著降低RP的发生率,并保护肺功能[43]。

4.4氟伐他汀

氟伐他汀能够抑制转化生长因子TGF-β1的形成[44],从而抑制肺组织中成纤维细胞的过度增殖,实现RP的防治。研究结果显示,氟伐他汀能抑制胶原的增加,对RP的治疗和预防均有效[45]。

4.5乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸为一种含有琉基的化合物,近年来许多文献和实验研究结果均显示,其作为一种抗氧化剂具有干扰和清除自由基、降低炎症介质及细胞因子、调节基因的表达和信号转导及免疫调节等作用。曾凡洪等[46]的研究结果显示,乙酰半胱氨酸能有效减轻放射性肺损伤的临床症状,同时降低血浆TNF-α、IL-6、TNF-β1和超敏CRP水平,故认为乙酰半胱氨酸对于放射性肺损伤有保护作用。辅助使用乙酰半胱氨酸,可提高氨溴索改善肺功能的疗效[47],从而提高治疗RP的效果。

4.6胸腺肽

胸腺肽为一种免疫功能调节剂,具有增强免疫力及抗肿瘤的功能,在临床上广泛使用于辅助抗肿瘤。有研究结果显示,胸腺肽治疗组的小鼠肺纤维化明显低于对照组,其可减轻放射引起的急性和晚期肺损伤[48]。

4.7 miR-10a抑制剂

miR-10a为微小RNA(miRNA)家族的成员之一,定位于17号染色体短臂的HOXB4与HOXB5基因之间。miR-10a在许多肿瘤中表达异常,与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。最新研究结果显示,miR-10a的沉默可抑制TGF-β的分泌[49]。因此,倘若能抑制miR-10a的表达,既能达到抗肿瘤的目的,又可在一定程度上防治RP。临床中如何选择合适的miR-10a抑制剂,仍在不断的探索和研究中。

综上所述,RP的发生为多因素共同影响所致,若发展到放射性肺纤维化阶段则不可逆,故RP的处置关键在于预防,早发现以便及时防治。合理利用TGF-β1、IL-6等细胞因子及V20对预测RP的发生有重要意义。细胞因子干预性治疗、防治药物的应用、V20的优化均可有效降低RP的发生率。随着放疗技术的不断革新,防治药物不断出现,RP的防治效果必定会逐步提高。

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(收稿日期:2020-07-20)

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