何祥波，王 伟，李 伟，张汉庆

（1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.黄冈市中医医院，湖北 黄冈 438021；3.湖北中医药大学附属国医医院/武汉市中医医院，湖北 武汉 430014）

股骨头坏死是临床常见且难治疾病，在患者群体中以介于22～52岁的中青年人群最为多发[1]，据统计，我国目前股骨头坏死的患者约有812万例[2]，有资料显示，我国台湾省约50%接受全髋关节置换术的患者是由股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）导致的，美国每年新增ONFH患者约2万人，约占全部全髋关节置换术患者的10%左右，日本韩国每年新增ONFH患者均在1万以上，股骨头坏死在全球范围内造成社会经济负担[3]。股骨头坏死常因酒精、激素、创伤、混合性因素等引起，起病隐匿，病程长，使早期ONFH患者诊断治疗过程变得复杂，80%未经治疗的ONFH患者将在2年内发生股骨头塌陷[4]，晚期ONFH给家庭及社会带来沉重的负担，及时有效治疗早期ONFH是目前公认的避免晚期髋关节置换的有效途径。

早期股骨头坏死的治疗选择需要综合发生时间、坏死面积、塌陷与否及程度、治疗后的可能不良反应等多重因素，甚至受限于医者的知识经验及技能水平。治疗手段分为手术保髋治疗及非手术治疗，前者常见有股骨头髓芯减压术、髓芯减压术加骨移植术和（或）骨结构支撑术、带血管的腓骨或髂骨骨瓣移植术、截骨术、血管融通术等，以上术式在操作难度（可重复性）、作用机制有效性、填充材料、投入回报率、成熟度与创新性等方面均存在不同程度的争议，业内尚无统一共识；后者常见有改变生活方式及限制负重等一般治疗、活血化瘀补肾壮骨之中药疗法、补钙降脂改善循环及抑制骨吸收之药物治疗，物理治疗如高压氧、冲击波、电疗等及其他疗法，目前尚无证据证明药物及物理治疗能够治愈早期ONFH，但其在缓解患者症状、改善关节活动度方面，得到业内广泛认可[5]。

如何进一步提高早期股骨头坏死的疗效已经成为困扰骨科多年的热点问题。有学者认为，非手术治疗在预防早期股骨头坏死中占更大比重[6]，从非手术的角度探索早期ONFH的疗效是重要的方向。冲击波治疗作为近年来新兴的物理治疗手段，联合传统中药治疗早期ONFH已被多数临床研究证实有效。动物研究也表明，冲击波治疗能够通过增加BMP-2 RNA和蛋白表达诱导新生血管形成，改善坏死区股骨头的血液供应[7-8]。就目前来说，冲击波联合中药治疗早期ONFH已被多数临床研究及动物研究证实有效，但目前缺乏更高的系统评价证据，本文通过统计学方式比较冲击波联合中药治疗与单纯中药治疗的差异，尝试为其提供新的循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 检索策略 通过以下电子数据库进行检索：中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（WANFANG DATA）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Web of Science科学网、荷兰医学文摘数据库（EMbase）、PubMed数据库共7个，未从其他途径获得相关文献。全部检索过程中时间限制统一为2021年4月20日前。检索词以主题词结合其他常用词的形式，检索词例如：股骨头坏死，冲击波，股骨头无 菌 性 坏 死 ， 高 能 量 冲 击 波 ，ONFH，EWST，osteonecrosis of the femoral head等。检索方式分别按照数据库检索特点进行相应调整，如CBMdisc与Web of Science科学网主要结合《医学主题词表》（MeSH）进行检索，知网则以常用词结合《医学主题词表》检索等。不限文献语言，包括中文及外文文献，不限文献类型，包括会议记录，学位论文，技术报告及政府文件等，检索过程尽量保证查全率。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究设计 与主题相符的临床原始研究，符合随机对照试验（RCT）的标准，包括盲法。

1.2.2 诊断 纳入研究的患者符合ONFH诊断，属于国际骨循环研究会（ACRO）0～Ⅲ 期。

1.2.3 干预措施 治疗组以冲击波及中药或中成药的联合疗法作为干预，对照组以中药或中成药作为干预；中药或中成药的给药途径、剂型及剂量均未限制。

1.2.4 结局指标 原始研究中至少存在以下其中一项结局指标：总有效率、Harris评分及不良反应。

1.3 剔除标准

1.3.1 研究设计 研究设计不严谨，混杂因素较大，影响结果真实性；非随机或非对照试验。

1.3.2 干预措施 干预措施包含其他治疗方法。

1.3.3 结局指标 结局指标错误或不真实，效应量缺失，导致数据无法提取。

1.3.4 研究类型 不符合原始临床研究类型，如动物研究、科技成果、二次研究（Meta分析、综述及系统评价）以及系统报告等。

1.4 数据提取 完成文献最终筛选后，两位研究者（何祥波和王伟）使用盲法，分别独立提取最终文献的数据内容，提取项目包含第一作者、随机情况（是否RCT试验及如何分组）、文献发表年份、研究设计（包括干预及结局评价情况）、受试对象（男/女）、平均年龄、发病时间、治疗及随访时间等详细信息。数据提取完毕后，由第三位研究者（李伟）进行初步数据校对，并由最终评审者（张汉庆）进行对比检查，并解决分歧。

1.5 疗效评估 通过以下3个方面评价临床疗效。

1.5.1 Harris评分 Harris髋关节评分在临床上广泛被用于评价患者髋关节的疼痛程度及功能活动，通过评分的形式量化髋关节的损伤程度，是目前流行且较为客观的效应指标之一。

1.5.2 临床有效率 参考《中药新药临床研究指导原则（2002）》和《中医病证诊断疗效标准（1994）》，髋关节的疗效大致被分为4类，其中治愈、显效、有效的界定标准二者尚未完全统一，而二者对无效的界定则完全一致，即临床症状和影像学表现均无好转甚至恶化，故本研究通过结合有效及以上，合并为临床有效的总数量，进而计算临床有效率。

1.5.3 不良反应 由于干预措施导致患者引起的任何不适都可能是不良反应，包括骨与软组织损伤、胃肠道反应、肝肾功能的影响及其他可能产生的影响等。

1.6 风险偏差评估 借助RevMan 5.4软件内置的Cochrane偏倚风险评估工具进行评价，按程度可分为低风险、高风险和不明确的风险。具体评估以下内容：1）随机试验设计，2）研究人员与受试者盲法设计，3）结果指标的获得是否采用盲法，4）结果指标是否缺失，5）报告结果是否客观，6）其他潜在风险。

1.7 统计学方法 使用RevMan 5.4软件进行统计学分析。数据提取完成后可分为二分类和连续型变量。通过Chi2和I2检验体现数据之间的异质性，若异质性在可接受的范围内且较低，则考虑固定效应模型；若异质性在可接受的范围内较高，则考虑随机效应模型；当各项研究之间异质性过大，在进行描述性分析的同时需行敏感性分析；连续型变量以标准均数差（SMD）和95%CI表示，二分变量则以相对危险度RR值及95%CI表示。此外，无论研究的数量是否＞10，均通过漏斗图来体现是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选过程 初步检索相关电子文献数据库，结果输出共920篇期刊，剔除重复文献490篇，随后初筛排除383篇不相关的研究，对剩余47篇文献阅读全文，最终纳入6项RCT试验[9-14]。具体流程见图1。

2.2 纳入研究的文献特征 共纳入334名受试者，其中治疗组174名，对照组160名。该6项临床研究中，其中5项分别使用了共5种不同的固定方剂，剩余1项根据辨证分型选方。5种固定配方分别为：补肾活骨胶囊[9]、益肾消痛丸[10]、冠心宁注射液[11]、恒古骨伤愈合剂[12]、桃红四物汤[13]；余1篇文献[14]中辨证选方分别为八珍汤、左归丸、补阳还五汤、桃红四物汤，另均加海桐皮汤熏洗。全部文献均交待了治疗组及对照组的疗程，5篇文献[9-11，13-14]中疗程均为3月，仅1篇文献[12]中疗程为9月；全文均未提及随访情况的研究共 4 篇[9-11，13]，余 2 篇文献[12，14]提及随访时间，其中仅1篇文献[12]交待了随访形式。所有研究中受试者都符合早期股骨头坏死的分期诊断标准，全部6项文献均未交代中草药或中成药的质量把控、品牌及其来源。最终纳入文献的具体特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 6项研究均提及受试者的随机分配，其中3项试验[9，12-13]报告了随机数字表法这一具体方法。6项文献均未提及在整个研究过程中实施盲法与否。此外，疗程、病程、中药类型及给药途径、随访时间的不统一均是导致潜在偏倚的可能来源，甚至中药质量及地域差异也会导致不同程度的潜在偏倚。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结

2.4 Harris评分 全部文献[9-14]均以Harris评分作为结局指标进行评价，受试者共334名患者（治疗组174名，对照组160名）。异质性可接受且数值不高（Chi2＝15.14，P=0.010，I2=67%），考虑应用随机效应模型。结果为 SMD 值为 1.12，95%CI为 0.88～1.35，P＜0.05，差异具有统计学意义。结果表明，中药联合冲击波治疗早期股骨头坏死在改善髋关节疼痛及活动方面要优于单纯中药治疗。结果见图4。

图4 伴或不伴冲击波的中药治疗对早期ONFH患者Harris评分的Meta分析森林图

2.5 临床有效率 5项研究[9-13]对临床有效率进行了报道，余1项研究[14]没有统计有效患者的人数，而是统计了髋关节数量，故暂不考虑该指标的数据收集，余5项研究中共216名患者，其中治疗组110名，对照组106名。各项研究之间的异质性较低（Chi2=6.07，P=0.19，I2＝34%），考虑应用固定效应模型。其 RR 值为 1.11，95%CI为 1.01～1.22，P=0.04，差异具有统计学意义。表明中药联合冲击波治疗早期股骨头坏死的临床有效率高于单纯中药治疗。结果见图5。

图5 伴或不伴冲击波的中药治疗对早期ONFH患者临床有效率的Meta分析森林图

2.6 不良事件 在纳入的全部6项研究中，提及不良反应的有2项。赵建鑫等[9]报道了1例治疗2个月时服用中药后出现胃脘部胀闷不舒的患者，该患者继续原定方案治疗，后继无其他不适，章鹏等[12]报道整个研究过程并无患者出现不良反应。

2.7 发表偏倚 本次Meta分析研究最终纳入文献为6篇，并未超过10篇，笔者仍采用漏斗图评估其偏倚风险。关于Harris评分的研究，结果显示其对称性较好，有1个研究超过区间范围，说明上述结论存在一定程度的发表偏倚（见图6）；就临床有效率的研究而言，所有研究均在区间范围内，且对称性可，表明结论较为稳定（见图7）。然而，由于总的RCT数量不多，故发表偏倚的可信度存疑，期待以后能够有更多的相关RCT试验，进一步提高其证据可信度。

图6 伴或不伴冲击波的中药治疗对早期ONFH患者Harris评分的Meta分析漏斗图

图7 伴或不伴冲击波的中药治疗对早期ONFH患者临床有效率的Meta分析漏斗图

3 讨论

3.1 证据总结与不足 尽管本次Meta分析严格设计，在数据提取及分析阶段均采用盲法，但纳入原始文献的证据质量等级不高，使得研究结果的说服力欠缺。在最终纳入的6篇研究中存在一些不足：1）纳入文献均为中文文献，考虑与国外中药使用较少有关；2）6项研究均未提及在整个实施过程中对研究者及受试者的盲法处理；3）有3项研究未明确其随机设计的具体细节；4）有1项文献未明确受试者的平均年龄，有3项研究未明确其病程，但所有研究均对受试者的病程及年龄进行统计学分析，且结果显示无统计学差异；5）ARCO分期均不完全统一；6）有3项文献未提及随访情况；7）高鲁[11]组使用中成药关节腔注射及王清利[14]组中药熏洗和其他组中药口服，以及各项研究中具体干预方式如冲击波强度频率、中药质量等均可能造成潜在的干预偏倚；8）此外，尽管之前已对全部纳入文献进行质量评价，但潜在发表偏倚也同样难以明确；9）每项研究纳入的样本量偏小，其中王清利组[14]样本量最大（n=118），赵建鑫与章鹏组[9，12]最小（n=30）；因此，该结论的印证需要更多高质量的临床RCT研究。在今后的研究中，关注患者治疗前后的对比情况，长期随访，充分考虑客观性、真实性、科学性，尽量参考指南的统一诊疗标准，标准化干预措施，采用能够量化的效应指标，降低偏倚风险，任重而道远。

3.2 中药治疗股骨头坏死的机制 股骨头坏死归属于中医“骨蚀”“骨痹”“骨萎”等范畴，发病可由痰、虚、瘀而致，与肝、脾、肾相关，其病理基础为血瘀气滞[15]。《素问·痿论》曰：“骨枯而髓减，发为骨萎”，《灵枢·刺节真邪》曾有论述：“内伤骨为骨蚀”，临床辨证可分为经脉痹阻、痰瘀阻络、肝肾亏虚、气滞血瘀4型[16]。在最终纳入的6项研究中，补肾活骨胶囊[9]方重用杜仲、续断、骨碎补、淫羊藿为君，补骨生髓，补益肝肾；益肾消痛丸[10]补肝肾，活血，祛湿通络；高鲁[11]未对冠心宁注射液的作用机理展开论述，其成分主要为丹参、川芎的复合制剂，通过髋关节腔注射直接作用于软骨及动脉，达到活血化瘀通脉之效用，现代药理学显示丹参、川芎具有改善血液循环、抗凝及扩张血管的作用；恒古骨伤愈合剂[12]方君用鳖甲、杜仲、钻地风补益肝肾，滋阴壮阳，黄芪、人参补气，红花、三七、陈皮活血行气；桃红四物汤[13-14]为《医宗金鉴·正骨心法要旨》中经典方，全方重在祛瘀，兼行气活血养血之功；此外，王清利[14]组用补阳还五汤、八珍汤及左归丸分别治疗阳虚寒凝证、气血亏虚及肝肾不足证，另煎海桐皮汤熏洗以活血除湿，通络止痛。以上证型均以补肾生髓，活血祛瘀为主。尹啸飞[17]等将治疗股骨头坏死的治法统分为补肾法与活血法，认为活血法能够改善坏死区血液循环、降脂及消除炎症反应，补肾法能够增加骨密度、促进骨修复、改善血液流变状态等作用。就目前来说，中药在细胞因子层面的作用机制与血管内皮抑制因子及生长因子、转化生长因子β、骨形态发生蛋白、骨钙素、胰岛素样生长因子-I、骨髓间充质干细胞密切相关[18]。网络药理学研究推测，牛膝、丹参、骨碎补、川芎、红花的有效成分槲皮素、小檗碱、黄连碱、丹参新酮能够调控多种信号通路，改变成骨与破骨细胞的活性及血循环状态，最终达到修复坏死区股骨头的作用[19]。彭宇飞[20]的动物研究发现，丹参、川芎、骨碎补能够使兔股骨头坏死区的血管内皮生长因子表达上调。陈雷雷[21]使用桃红四物汤对激素性股骨头坏死兔进行灌胃，结果表明其能够抑制破骨细胞活性，促进血管内皮因子表达，进而修复坏死区组织。此外，中药治疗股骨头坏死的临床研究也证实其疗效显著，魏秋实[22]应用中药治疗91例（133髋）患者，结果显示总体FPR-S评分较前改善，Harris评分均较前提高。陈卫衡[23]认为早期股骨头坏死中气滞血瘀型多由创伤导致，痰瘀阻络型多由激素及饮酒导致，使用中药治疗15例肾移植术后使用激素的患者，在1年后发展为股骨头坏死的数量仅1例，远低于文献报道的常规平均水平。易生辉[24]等Meta分析表明，中药联合其他治疗手段如针刀、髓芯减压术、钻孔减压术等，其临床疗效优于单纯其他治疗手段。总而言之，中药治疗早期股骨头坏死临床运用广泛，疗效明显，期待今后有更多深入挖掘传统中医药的研究，在股骨头坏死领域有新的突破。

3.3 冲击波治疗股骨头坏死的机制 作为近年来新兴的物理治疗手段，体外冲击波以其有效性、非侵入性、安全性被广泛应用于临床。体外冲击波在骨与软组织之间的多重交界面中能量被反射和吸收，能够导致骨生成和血管生成效应；体外冲击波治疗通过影响骨髓基质细胞向骨祖细胞的分化，增加血管生成以及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，对股骨头坏死的治疗有效[25]；冲击波能够促进生长激素释放，从而减轻炎症反应，加速微小血管生长；此外，冲击波还有松解组织粘连以及镇痛的作用。研究发现，冲击波能够促进大鼠骨质疏松骨折区BMP-2和血清骨保护素（OPG）的表达，而BMP-2和OPG能够协同作用并促进骨折修复[26]。Wang[27-28]的RCT研究结果表明，体外冲击波组患者的Harris评分优于髓芯减压组，此外还发现高剂量的体外冲击波能够促进坏死区域的血管修复，进一步加速软骨修复，预防塌陷。此外，在文献检索过程及阅读全文中发现，冲击波疗法目前多数采用聚焦式、高能量的方式，该方式被证实临床疗效更佳[29]，但具体能量强度、脉冲数、电压及其他指标对临床疗效性及安全性均有待考证，目前暂无统一标准，且其是否对所有类型的ONFH均有效，也需要进一步探索。

4 总结

就目前的证据来说，中药联合冲击波治疗早期股骨头坏死疗效优于单纯中药治疗，在临床有效性和改善髋关节疼痛及活动方面，中药联合冲击波疗法明显成为更优选择，为临床参考提供了更高级别的循证医学证据，但限于现有证据质量不高，样本量少，且存在不同程度的潜在偏倚风险，期待今后有更多高质量的RCT研究进一步证实。目前来说，中药治疗及冲击波疗法作用于股骨头坏死的机制均尚未完全阐明，二者有相似之处，二者之间是否存在协同作用，有待进一步探索。此外，在冲击波联合中药治疗早期ONFH患者的RCT研究中，对于不良反应的报道较少，该治疗措施的疗效安全也需进一步探索。