余姝,王强,邓伟,何宗岭,罗微,胡雅岚,李涛

双相障碍(BD)和重性抑郁障碍(MDD)是精神科临床常见的情感障碍,以显著而持久的情感或心境改变为主要临床特征,且常伴有相应的认知或行为改变[1]。经本中心伦理委员会批准,本研究采用剑桥神经心理成套测试(CANTAB)评估并分析BD抑郁发作(BD-M)和MDD患者认知功能损害的差异。

1 对象和方法

1.1 对象 患者组为2014年5月至2017年10月在本中心住院治疗的患者。入组标准：符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)BD和MDD诊断标准；年龄18～55岁；汉族；小学毕业以上文化,可理解神经心理测验内容；入组者对本研究知情同意签署知情同意书。排除患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；伴有其他DSM-Ⅳ轴Ⅰ、轴Ⅱ疾病者；检查不合作或不能有效完成测验者；色盲或色弱、口吃、耳聋及智能障碍者。健康对照(NC)者为同期通过广告从成都市5城区招募的志愿者,纳入标准：年龄18～55岁；汉族,小学毕业以上文化；社会功能完好(能正常上班、上学、非病退),具有完全行为能力、责任能力；自愿参加本研究。排除标准：患有DSM-Ⅳ轴Ⅰ、Ⅱ的任何疾病；曾服用过抗精神病药、抗抑郁药、酒精或苯二氮卓类药物滥用、使用其他影响中枢神经系统的药物者；患有精神疾病史及两系三代精神疾病家族史阳性者；患有任何的脑器质性疾病如脑肿瘤或癫痫、躯体疾病如糖尿病、高血压等者；患有色盲、色弱、口吃、耳聋及智能障碍者；妊娠者或有头颅外伤史。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集入组者人口学及临床资料(包括家族史资料、发作次数、首次发病年龄、病程、平均单次发作持续时间)；采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-17项对患者进行抑郁症状严重程度评估,包括焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、迟缓、睡眠障碍5个维度；总分≤7分为正常,8～17分为轻度抑郁,18～24分为中度抑郁,>24分为重度抑郁。

1.2.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件；符合正态分布、方差齐性的数据采用方差分析；参数检验对人口统计学特征(年龄、受教育年限)采用多组独立样本的Kruskal-WallisH检验进行组间比较,分类变量资料采用卡方检验,非正态分布资料的比较采用独立样本比较的秩和检验。采用偏相关检验分析临床变量与认知变量之间相关性。P<0.05表示差异具有统计学意义,多重校正采用Bonferroni法。

2 结果

2.1 各组一般情况比较 按标准共纳入MDD患者(MDD组)137例,BD-M患者(BD-M组)80例,NC组90人。3组间性别、年龄和受教育年限比较差异无统计学意义。与BD组相比,MDD组病程短,首次发病年龄大,每次抑郁发作持续时间长,差异有统计学意义(P均<0.01)。见表1。

2.2 各组认知功能评分比较 ①PRM：NC组即刻阶段平均正确潜伏期、延迟正确率明显优于MDD组及BD-M组,两患者组间差异无统计学意义；NC组和MDD组的即刻正确率明显优于BD-M组,NC组和MDD组间差异无统计学意义；延迟平均正确潜伏期NC组明显优于两患者组,MDD组明显优于BD-M组(P均<0.05)。②RVP：平均潜伏期NC组最优,MDD组次之,BD-M组最差；测试的信息侦测灵敏度A'、正确率、错误率指标中,NC组均优于MDD组和BD-M组(P均<0.05),两患者组间差异无统计学意义。③IED：完成阶段数、规则内转换能力错误数、注意灵活性阶段错误数均为NC组最优,MDD组次之,BD-M组最差(P均<0.05)；完成阶段总错误数(已校正)3组间差异无统计学意义。④SWM：组间搜索错误数NC组最优,MDD组次之,BD-M组最差。组内搜索错误数NC组和MDD组明显优于BD-M组(P均<0.05),NC组和MDD组间差异无统计学意义；策略运用分、双重错误数指标3组之间差异无统计学意义。见表2。

2.3 患者认知功能评分与HAMD评分的相关性分析 采用偏相关分析方法,MDD组HAMD中认知障碍因子分与PRM平均正确潜伏期(即刻)呈正相关(r=0.223,P=0.028),与PRM平均正确潜伏期(延迟)呈负相关(r=-0.285,P=0.005),体质量因子分与RVP总错误数呈正相关(r=0.244,P=0.034),阻滞因子分与PRM测试的即刻正确率呈负相关(r=-0.210,P=0.039)。BD-M组HAMD阻滞因子分与SWM组内搜索错误呈正相关(r=0.262,P=0.023),睡眠障碍因子分与RVP总错误数呈正相关(r=0.254,P=0.027)；采用Bonferroni多重检验校正后,HAMD总分及因子分与各认知功能指标无相关。

表1 各组一般情况比较

表2 各组的认知功能测验结果比较比较

3 讨论

本研究发现BD-M和MDD患者在记忆、注意、执行功能及空间工作能力等维度认知功能整体上都差于NC组,提示患者的视觉记忆功能、持续注意力、注意的灵活性、寻找新规律的能力、工作记忆等认知功能维度均存在缺陷,且BD-M组在记忆、注意、执行功能及空间工作记忆维度的损害程度均高于MDD组。目前对BD-M及MDD患者的影像学研究[2]发现,较之健康对照者,它们存在大脑结构的改变,部位集中在背外侧前额叶、颞叶、扣带回、海马等边缘环路的重要区域,而这些区域与记忆、注意、执行功能等高级认知功能密切相关,可能是导致认知功能损害的病理基础[3]。

本研究中,执行功能维度,BD-M组规则内转换能力测试差于MDD组,这反映了BD-M患者在逆转学习能力方面存在更严重的执行功能损害；注意灵活性测试方面,BD-M组注意的灵活性较MDD组差。这些结果与其他在BD患者工作记忆、学习、言语流畅性等认知领域已报道[4-5]的结果一致。相关研究[6]提出,BD患者神经发育因素在其发病机制中起了重要作用,在首次疾病发作时就已经表现出较严重的执行功能和工作记忆等方面的认知功能损害,包括注意、精神运动速度、学习记忆等多个方面;提示这些患者可能存在额叶功能受损。目前采用弥散张量成像(DTI)对单双相抑郁患者在体神经纤维的研究[7]也发现BD患者脑神经环路损害较单相抑郁更明显,且支持扣带回和与之相关的纤维连接区域如纹状体、胼胝体、海马、杏仁核、眶额皮质等有可能作为早期鉴别BD的生物学标志之一。以上都说明神经认知功能损害是BD的一种潜在的内表型。

本研究发现HAMD总分及因子分与各认知功能测试指标均无显著相关,说明认知功能的损伤跟抑郁症状没有统计学的相关意义。Bearden 等[8]对MDD及BD进行研究也发现认知功能与抑郁的严重程度没有关系,所以推测两者的认知功能损害与患者本身大脑病变尤其是颞叶的病变有关,与临床状态无关。提示这些认知功能的损害可能是独立于抑郁症状存在的,是一种特质性的而非状态性的指标。

综合而言,神经认知功能损害是BD-M和MDD的共同病理特征之一,在多个维度均存在损害,这种损害并不与临床症状存在关联,符合Gottesman的内表型的定义特征[9]。虽然在损伤维度不能区分双相抑郁和重性抑郁,但不同认知维度损伤的程度却存在较为一致的差别——BD的神经认知损害都较重。在DSM-5的框架体系中,有矫正疾病按类别划分的趋势,一定程度体现维度定义诊断标准的趋势。将抑郁到双相作为一个连续的谱系来观察,本研究发现从正常组到BD组,认知功能损害逐渐加重,几乎所有测试项目中都表现为MDD介于正常对照组和BD组之间。这也提示从MDD到BD支持一个连续的认知缺陷模型。

临床异质性是精神疾病中普遍存在的现象,在临床表现上,尽管BD和MDD综合征的诊断标准完全一样,曾经在治疗上也不加区分的使用抗抑郁剂治疗。但近年对这种现象已经予以纠正,如STEP-BD[10]项目发现BD和MDD在治疗上存在较大差异,对抗抑郁剂的反应也有很大差别,说明仅仅从临床表现诊断和治疗双相抑郁与重性抑郁是远远不够的,需要研究更为本质的病理机制的联系和差别。神经认知功能相对于临床表现可能更具有这种本质病理生理损害的特点,对于临床鉴别诊断和深入的病因学研究都具有重要的意义。

本研究存在的局限性是没有涉及随访的研究,无法预测BD-M与MDD认知功能的长期变化。另外,以后可以考虑将其一级亲属同时纳入,并将神经认知功能与神经影像结合起来进一步研究。