童话

为了便于理解，我们先打个比方。假如你是羊村长，村子里每家每户的羊们一直都健康快乐地生活着。虽然外界仍然有灰太狼等食肉动物虎视眈眈，但因为有汪汪队的存在，只要那些豺狼虎豹一进村，它们就能立即发现并赶去消灭那些猛兽。不过有一天，某一只不知名的怪物闯进了村庄，可是汪汪队从來没有见过这种怪物，不知道它的危害性，任由这只怪物破坏了一只羊的家。而等到村长你发现你的村子出现问题的时候，这只怪物已经分裂出了更多的怪物，而且汪汪队这时的抓咬驱赶对这种怪物完全没有任何效果。更可怕的时，往往这种怪物还会想办法赶去旁边的村子，去祸害更多的羊。直到有一天，你从外面请回来了一位专门侦察这种怪物的高手，经过他的指导和训练，汪汪队终于认清楚了这种怪物的招数，并通过演练已久的功夫，才成功消灭了它们。

其实在这个故事里，羊村长所领导的村子就是我们自己的身体，每一家的羊就是我们的细胞，汪汪队是保护我们身体的免疫系统，怪兽则是某种特殊的病毒，而那位侦察高手就是我们今天要说的疫苗！

疫苗是怎么炼成的

依据最为科学的说法，疫苗是为了预防、控制传染病的发生流行，将病原微生物（如细菌、立克次氏体、病毒等）及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成，用于人体预防接种，使我们的机体产生对某种疾病的特异性免疫力的生物制品。

是的，你没听错，从某种程度上来讲，疫苗就是由病毒（或细菌，用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗）做成的。好家伙，武侠小说里的以毒攻毒看来不是没有道理啊！

第一步，医学专家们从感染者或动物身上提取得到病毒，即野毒株。不过这时的野毒株毒性太强，无法直接使用，所以第二步就是将病毒注入动物体内，让它变异，降低毒性。因为病毒往往很不稳定，在不断的传染过程中，其毒性也会发生变化。因此需要观察动物们的状态，找到毒性稍弱的病毒，即减毒株。

第三步，将减毒株注射进某个细胞内，有了细胞这样的“口粮”，病毒就会在里面大量繁殖。不过这时的病毒还不够纯粹，所以这时就需要抽取含有大量病毒的液体，通过过滤，得到高纯度病毒，再用甲醛等方式杀死它。这时的病毒，就成了死毒子。

最后，从死毒子中取出能让免疫系统感知的部分，做成“标靶”。将这些“标靶”注入我们的身体后，如此一来，免疫系统就如同获取了新的知识一样，等于从零开始慢慢认识了新病毒，当再遇到长相类似的“怪物”，免疫系统就会第一时间群起而攻之。而这个“标靶”就是我们常说的“疫苗”啦。

换成更科学的说法，其实就是通过保留病原菌刺激动物体免疫系统的特性，当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后，免疫系统便会产生一定的保护物质，如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等;当动物再次接触到这种病原菌时，动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆，制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

而活疫苗，就是从病毒怪兽大军中偷偷拖出几个来，将之打个半死，然后把每只废柴怪兽和一只普通汪关到一个屋子里。然后观察下看哪只怪兽既能引得原本不认识它们的汪星人，对其又扑又咬，又不会因为它们俩打架的动静而损害这间屋子。找到那只最“出色”的怪兽，它的致病能力已经降到普通人能够产生免疫反应，又不会真正生病的程度，然后种到我们的身体里，让免疫系统记住它的样子，下次病毒大军再来就能防范了。

当然，以上只是最常见的疫苗的研发方式，也就是通常所说的灭活疫苗，其他还有利用转基因等方式来获取。比如亚单位疫苗：在大分子抗原携带的多种特异性的抗原决定簇中，只有少量抗原部位对保护性免疫应答起重要作用，那么通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，因而能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。亚单位疫苗的不足之处是免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生好的免疫效果。

而转基因疫苗是使用DNA重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，使之充分表达，经纯化后而制得的疫苗。应用基因工程技术能制出不含感染性物质的亚单位疫苗、稳定的以活病毒为载体的减毒疫苗以及能预防多种疾病的多价疫苗。这是继第一代传统疫苗之后的第二代疫苗，具有安全、有效、免疫应答长久、联合免疫易于实现等优点。目前常见的甲、乙肝疫苗即为基因疫苗。

疫苗有各种研发生产方式，归根结底，接种疫苗是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。据估计，免疫接种每年能避免两三百万例因白喉、破伤风、百日咳和麻疹导致的死亡。

疫苗是个大家族

疫苗自诞生以来，已经逐渐发展成了一个庞大的大家族。按照不同的研发生产方式，它们可以被分为活疫苗和死疫苗。两者虽然都能起到预防疾病的作用，但是又有很多不同之处。

活疫苗是指用人工的方法使病原体减毒或从自然界筛选某病原体的无毒株或微毒株所制成的活微生物制剂。有时称减毒活疫苗，如卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗、甲型肝炎疫苗等。接种后在体内有生长繁殖能力，接近于自然感染，可激发机体对病原的体液免疫和细胞免疫，免疫相对较全面。而且它只需接种一次即可，且接种量少。免疫维持时间可达1～5年或更长，相对较长。不过其缺点也是有的，其一有毒力回升的危险，对免疫缺陷者有危险;其二，疫苗相对不稳定;其三，不易保存，4℃环境往往只能存活2周，真空冻干方可长期保存。

死疫苗则是选用免疫原性强的细菌、病毒、立克次体、螺旋体等，经人工大量培养，用物理或化学方法将其杀死后制成的疫苗。死疫苗进入人体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。其优点在于疫苗相对稳定，毒力不可能回升，安全性好，而且易保存，4℃环境可保存1年以上。而死疫苗的缺点也在于，其一接种次数需2～3次，相对较多，且接种量大;其二，只引起体液免疫，免疫类型相对较单一;其三，免疫通常只能维持半年到1年，时间相对较短。

如果按照免费与否来划分，疫苗又分成免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。免疫规划疫苗，也成为一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。比如儿童常规接种疫苗，像出生接种的卡介苗、乙肝疫苗，还有之后接种的脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、流脑疫苗、麻风疫苗、乙脑疫苗等等，这些都属于免疫规划疫苗。免疫规划疫苗属于国家公民的福利，也是强制性必须要定期完成，比如进入幼儿园和小学，家长们都要向校方提供接种证明。

非免疫规划疫苗，也称为二类疫苗，是指公民自费并且自愿受种的其他疫苗，比如像水痘疫苗，还有口服轮状病毒疫苗、HIB疫苗、五联疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、手足口病疫苗等等，这些都属于非免疫规划疫苗。这里需要注意了，国家卫健委《非免疫规划疫苗使用指导原则（2020年版）》规定了，除疑似狂犬病暴露者接种狂犬病疫苗、其他外伤接种破伤风疫苗等特殊情形外，其他非免疫规划疫苗与免疫规划疫苗的接种时间相同但未选择同时接种的，应当优先接种免疫规划疫苗。两种及以上注射类减毒活疫苗如果未同时接种，应当间隔≥28天进行接种。

此外若按照针对人群划分，疫苗还被区分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于疾病的预防，接受者为健康个体或新生儿;治疗性疫苗主要用于患病的个体，接受者为患者。按疫苗剂型，我们还可分为真空冻干苗、加氢氧化铝的灭活苗、加油佐剂的灭活苗和湿苗，这里就不一一赘述了，简单知晓即可。

制取方式各显神通

稍微提一嘴，实际上疫苗并非仅为human专属，类似犬温热疫苗、猪流行性腹泻疫苗等动物疫苗也是早已普及。那么包括动物疫苗在内的所有疫苗按照研发、制取方式的差异，主要可以分为常规疫苗和基因工程疫苗两个大类，以及灭活苗菌、单价疫苗、多价疫苗、同源疫苗、活载体疫苗、亚单位疫苗等多个小类。

1.活疫苗，又称活苗、弱毒苗、减毒活疫苗，是微生物的自然强毒通过物理、化学方法处理和生物的连续继代，使其对原宿主动物丧失致病力或只引起轻微的亚临床反应，但仍保存良好的免疫原性的毒株，用以制备的疫苗。此外，从自然界筛选的自然弱毒株，同样可以制备弱毒疫苗。此类病毒疫苗多具有超过90%的效力，其保护作用通常延续多年。它的突出优势是病原体在宿主复制产生一个抗原刺激，抗原数量、性质和位置均与天然感染相似，所以免疫原性一般很强，甚至不需要加强免疫。这种突出的优势同时也存在潜在的危险性：在免疫力差的部分个体可引发感染;突变可能恢复毒力。不过随着病原毒力的分子基础的认识提升，我们可更合理地进行减毒，可能使其减毒更为有效并且不能恢复毒力。

2.死疫苗，又称灭活苗，一般灭活苗菌、毒种多是标准强毒或免疫原性优良的弱毒株，经人工大量培养后，用理化方法将其杀死（灭活）后制成灭活苗。灭活苗一般要加佐剂，以提高其免疫力。而从患病动物自身病灶中分离出来的病原体，经培养灭活后制成的疫苗，再用于该动物本身，则称为自家疫苗。此种疫苗可用以治疗慢性的，反复发作而用抗生素治疗无效的细菌性感染或病毒性感染，如顽固性葡萄球菌感染症。比如脏器灭活苗（组织灭活苗）就是利用病、死动物的含有原微生物脏器制成乳剂、加甲醛等灭活脱毒所制成的疫苗。又如预防猪呼吸综合征，用肺和肺所属淋巴结等组织制成乳剂，加甲醛溶液灭活，制成组织苗。这些疫苗制法简单，成本低廉，在没有特效疫苗的情况下，用之作为一种应急措施，在疫病流行地区控制疫病的发展起到了很大作用。

3.单价疫苗，是利用同一种微生物菌（毒）株或一种微生物中的单一血清型菌（毒）株的增殖培养物所制备的疫苗。单价疫苗对相应的单一血清型微生物所致的疾病有良好的免疫保护效能。

4.多价疫苗，是用同一种微生物中若干血清型菌（毒）株的增殖培养物混合制备的疫苗。多价疫苗能使免疫者获得完全的保护。

5.混合疫苗，即多联苗，指利用不同微生物的增殖培养物，根据病性特点，按免疫学原理和方法，组配而成。接种后，能产生对相应疾病的免疫保护，可达到一针防多病的目的。

6.同源疫苗，是利用同种、同型或同源微生物制备的、而又应用于同种类动物免疫预防的疫苗。常见的疫苗大多属于同源疫苗。

7.亚单位疫苗，通过微生物经物理、化学方法处理，去除其无效物质，提取其有效抗原部分（如细菌荚膜、鞭毛、病毒衣壳蛋白等），制備的疫苗。亚单位疫苗包括细菌、病毒及激素等亚单位疫苗。DNA重组技术使得获取大量纯抗原分子成为可能。这与以病原体为原料制备的疫苗相比在技术上发生了革命性变化，使得质量更易控制，价格也更高。从效果来看，有些亚单位疫苗，如非细胞百日咳、HBsAg等，在低剂量就具有高免疫原性;而另外一些疫苗的免疫力则较低，要求比铝盐更强的佐剂。

8.活载体疫苗，是用基因工程方法对细菌和病毒进行改造后成为活体重组疫苗。这种活体重组疫苗可以是非致病性微生物携带并表达某种特定病原物的抗原决定簇基因，产生免疫原性;也可以是致病性微生物修饰或去掉毒性基因以后，仍保持免疫原性。这种活载体疫苗的一个显著好处是可以有效在体内诱导细胞免疫，这在目前诱导细胞免疫方法还不够好、细胞免疫在一些疾病又特别重要的背景下显得很有前景。活载体疫苗克服了常规疫苗的缺点，兼有死疫苗和活疫苗的优点，组合了减毒活疫苗强有力的免疫原性和亚单位疫苗的准确度两个优势，在免疫效力上很有优势。

9.基因缺失苗，即通过应用基因操作，将病原细菌或病毒中与致病性有关的基因序列除去或失活，使之成为无毒株或弱毒株，但仍保持免疫原性的疫苗。

10.核酸疫苗，又名基因疫苗、裸DNA疫苗或DNA疫苗，是一种或多种抗原编码基因克隆到真核表达载体上，将构建的重组质粒直接注入到体内而激活机体免疫系统。它所合成的抗原蛋白类似于亚单位疫苗，区别在于核酸疫苗的抗原蛋白是在免疫对象体内产生的。与其它类疫苗相比，核酸疫苗具有潜在而巨大的优越性：（1）DNA疫苗是诱导产生细胞毒性T细胞应答的为数不多的方法之一;（2）可以克服蛋白亚基疫苗易发生错误折叠和糖基化不完全的问题;（3）稳定性好，大量的变异可能性很小，易于质量监控;（4）生产成本较低;（5）理论上可以通过多种质粒的混合物或者构建复杂的质粒来实现多价疫苗;（6）理论上抗原合成稳定性好将减少加强注射剂量，非常少量（有时是毫微克级）的DNA就可以很好地活化细胞毒性T细胞。

11.合成肽疫苗，也称为表位疫苗，是用化学合成法人工合成类似于抗原，决定簇的小肽（约20～40个氨基酸）作为疫苗。此外还有多肽疫苗，通常由化学合成技术制造。其优点是成分更加简单，质量更易控制。但随着免疫原分子量和结构复杂性的降低，免疫原性也显著降低。因此，这些疫苗一般需要特殊的结构设计、特殊的递送系统或佐剂。

12.转基因植物可食疫苗，将病原微生物抗原编码基因导入植物，人或动物食用含有该种抗原的转基因植物后，产生对病毒、寄生虫等病原菌的免疫能力。此类疫苗的载体是采用可食用的植物如马铃薯、香蕉、番茄的细胞，通过食用其果实或其它成分而启动保护性免疫反应。植物细胞作为天然生物胶囊可将抗原有效递送到黏膜下淋巴系统。这是目前为数不多的有效启动黏膜免疫的形式。因此，对于黏膜感染性疾病有很好的发展前景。

13.抗独特型疫苗，是免疫调节网络学说发展到新阶段的产物。抗独特型抗体可以模拟抗原物质，刺激机体产生与抗原特异性抗体具有同等效应的抗体，能抵抗病原的感染，由此制成的疫苗称为抗独特型疫苗或内影像疫苗。此种疫苗目前尚处于实验室阶段。

研发疫苗为啥那么久？

看到这里，你是不是觉得，既然疫苗的制取方式都如此套路，而且医学界看来也是经验十足了，那为何新冠疫苗竟然花了这么长的时间才面世呢？其实并不是新冠疫苗的研发的时间久，而是……所有的疫苗的研发都并非易事，比如说人类从1983年就已经分离出艾滋病病毒，到今天接近40年了，依然没有研制成功可量产的艾滋病毒疫苗。实际上新冠疫苗的整体研发和审批，已经几乎是全力支持和努力的，但客观上存在的困难实在太多了。

在实验室中得出了病毒疫苗，并不是至此就可以高呼万岁的happy ending，反而这才是万里长征的第一步。因为此时的疫苗，等于是连续通宵三天才写好的代码，没有做过任何测试，里面存在的bug可能多到让人头皮发麻。如果拿此时的疫苗，就贸然去进行人体注射，那绝对是违法的。就连这支疫苗的制取者，也根本不清楚，它是否会引起免疫系统的反应，是否还存有很强的毒性，是否有可能发生变异等等。

所以实验室中培养出的疫苗，首先必须要进行动物试验，注射入动物体内后成功引动免疫系统并没有给动物造成严重不良反应的，才算通过。否则，在实验室里一切推倒重来吧。第二步，是人体临床试验，主要是征集自愿接种疫苗的志愿者，观察接种后他们的身体反应，以考察疫苗的效力和安全性。此外临床试验还要确定疫苗的剂量和免疫程序。

这一过程主要分为三期进行，一期临床主要是小范围，利用少量人群测试疫苗的毒力，以及副作用。二期就要扩大样本找更多的人来测试疫苗能否让人产生对于病毒的免疫力，能产生多大的免疫力。到三期临床，就能够进入实战，真正面对现实中的病毒了。而且到了三期临床试验时，就需要大量的病例才能进行大数据的考察分析。

一般来说，临床试验总计三期的时间至少也要两年以上，而且每一期临床试验的结果都是不确定的，一旦证明对人体有害或者无效，都必须推倒重来。

不过通过了临床试验，也还需经历国家审批、批量生产、每批次抽检放行等多个阶段才能正式上市。其中每批次的抽检，是因为疫苗是一批批制造出来的，由于各种因素，不同批次疫苗的质量可能存在差异。为了避免无效疫苗上市，还要通过企业自检和官方实验室的检验，上市后还将由药监局不定期进行抽检。

每一种疫苗的开发、试验、量产周期各不相同，但大体上来说，开发/动物实验大抵需要5～10年，申请临床需要3个月到1年左右，临床试验需要2～5年，最后上市审批和生产检验再把时间拖长1～3年。由此可见，疫苗真不是说有就有，更不是越快越好。

疫苗的研发涉及人们的生命安全，绝不允许操之过急，必须严格遵循科学规律、遵守实验规则，在确保安全性的基础上再去追求它的有效性。所以在这个过程中，每一个环节都是不能缩减或者是越过的。

更加残酷的难题

如果单纯只是周期问题，那么面对各种病毒的威胁，不管如何，我们终会迎来疫苗。但实际上在现实中，研发、试验和量产这一套流程的各个环节，存在的很多难题却往往并非时间可以抹平的。

以病毒本身为例，新冠病毒和艾滋病病毒都属于RNA病毒。RNA病毒的遗传物质是核糖核酸，有自我复制和逆转录两种复制方式，病毒RNA的复制过程中，其错误修复机制的酶的活性很低，几乎是没有的，所以其变异很快。而疫苗是要根据病毒的固定基因或蛋白进行开发制作的，所以RNA病毒的疫苗较难开发。

艾滋病疫苗研发困难重要原因之一就是艾滋病病毒表面抗原变异太大，每一代都有轻微的变化，我们刚做出来疫苗了，诱发产生抗体了，但是病毒变了，结果“旧”抗体也就无法中和“新”病毒了。

我们知道，随着病原体的不断攻击，免疫系统不断地重复这三个过程，不断应答、反复强化，针对这种病原体的抵抗力也会逐步增强。玻璃杯摔在地上会粉碎，这是脆弱;但是，把一个网球用力抛向地面，它会反弹得更高，这就是反脆弱。反脆弱的本质就是个体在受到伤害时，具有让获益大于遭受损失的能力。免疫系统是人体针对病原体伤害的反脆弱装置。

在自然條件下，并不是所有的病毒感染，人体都具有足够的反脆弱能力。举个例子，艾滋病感染后2～3周，就可以在感染者血液当中检测到抗体。但是这种抗体并不能有效战胜病毒，从来没有一个拥有艾滋病抗体不服用药物，可以长期把病毒复制抑制到低水平的病例。

这也和艾滋病病毒的“狡猾”有关系，它可以把它的遗传物质RNA转化为DNA，然后再插入到人的细胞的基因组中，使病毒DNA成为了人的一部分，这样也就躲开了免疫系统的攻击。更重要的是艾滋病病毒攻击免疫细胞，造成人体的免疫缺陷。

而在动物试验和疫苗制备阶段，我们曾经还遇到过另一个难题。病毒只能在活细胞中繁殖，所以我们通常把动物作为供体，像是狗、老鼠、兔子、牛，都曾用来作为疫苗的提供者。但可以想象的是，人类需要的疫苗数目那么大，要牺牲那么多的动物，实在不太可行。

后来，人们发现了用鸡蛋培养疫苗特别合适，其实准确地说，是鸡蛋中鸡的胚胎。作为大个头独立的受精卵，观察研究起来非常直观，也比较好操作，因此，用鸡胚作为疫苗的培养单元，就成为了世界通用的流感疫苗制备技术。

当然，用来制备疫苗的鸡蛋，可不是普通的蛋。生产鸡胚的鸡，不仅有专门的饲养区，还要接受预防接种，定期接受血清检测。这种鸡蛋的产量十分有限，价格还是很昂贵的。

到了20世纪中叶，科研人员找到了一种具有超强繁殖能力的细胞，叫作猴肾细胞，这种猴肾细胞很适合用来繁殖病毒。而且和鸡胚比起来，细胞培养的成本大大降低了。于是，细胞培养登上历史舞台，抗病毒疫苗开始进入高潮。现在，细胞培植技术还在不断更新迭代，鸡胚培养也仍然还在使用，相较于以前，安全性也得到了更好的保障。

以上都是研发层面的困难，而一个新疫苗的研发和生产，从来都不只是一个单纯的科学问题。疫苗的研发，不仅路途漫长，需要大量经费的投入，还要做好竹篮打水一场空的心理准备。所以，疫苗生产被看作一项人道主义色彩浓厚的公益性工作，几乎没有私营企业能够承担起这么高的经济风险，很多国家都设有单独的公立疫苗生产机构供应全国。

按照市场化的规律，医疗机构开发了一种新药物，上市之后一般都是天价。举个例子，非洲大陆是各种瘟疫和疾病的温床，各种热带疾病泛滥，最近埃博拉病毒又再次爆发。而大多处于温带的发达国家的医疗机构，开发疫苗或者药物是要核算成本、追求收益的。比如在美国的医疗体系中，美国食品药品监管局（FDA）在新药物和疫苗的研发过程中规定了多次临床测试，研发机构消耗的金钱、时间、人力、物力非常巨大……如果回报不抵投入，发达国家的药物公司自然没有没有动力从事所谓的“热带病”疫苗或药物研发。

而遭受病毒肆虐的那些发展中国家，有需求却没有能力，在恶性循环中挣扎—没有余力开发药物，就没办法保障生命健康安全;生命和健康都顾不上，人力资源和经济建设更不会好，更没有能力去开发药物，情况只会越来越糟。这种恶性循环也是非洲公共卫生危机的现状与无奈。

此次新冠肺炎在全球肆虐，中国不仅在防控体系上给出了最完美的答卷，更是成为了少数率先拿出可靠疫苗的国家之一。但这种新型病毒只是在我们身边揭开了病毒与生存這个话题的冰山一角。中国从未放缓疫苗的研发和投入。任何一种新型病毒的出现，对未来疫苗的研究，都是极具价值的。人类真正消灭的传染病只有天花，而多数传染病病毒，学会了与人类共存。而疫苗，就成为了我们人类唯一的常备武器！只有不断开展研究，才能充实我们的弹药库！我们必须要在和病毒的这场斗争中，把主动权握在自己的手中！