唐玲玲，李 力

(广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科暨区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点室验室，南宁 530021)

随着宫颈癌的广泛筛查及HPV疫苗的使用，宫颈癌的发病率逐渐下降，但是宫颈癌仍威胁女性的健康，是全球妇女死亡的第四大常见恶性肿瘤，尤其是在发展国家[1]。Q-M宫颈癌根治性手术分型中的C型根治性子宫切除术是治疗宫颈癌FIGO(2009年)Ib1～IIa2及偏早的IIb期的标准术式，根据是否保留盆腔自主神经分为C1型和C2型，相对应术式为保留盆腔自主神经功能的广泛性子宫切除术(nerver-sparing radical hysterectomy,NSRH)和传统广泛性子宫切除术(radical hysterectomy,RH)。Q-M新分型(2017年)[2]强调以C1型手术为主，只有在神经解剖不清的情况下才考虑C2型手术。但是Q-M分型只提供了C1型保留神经的解剖学标志，并没有提供实际手术技术。由于缺乏统一标准的手术技术和流程，各项研究结果间可能存在较大异质性；不同识别和分离神经纤维的手术器械也会对结果造成影响[3]。NSRH是否影响宫颈癌患者预后以及是否减少远期并发症一直是人们关注的主要问题，目前已经有较多研究描述NSRH术后发生尿失禁等近期并发症较RH低[4]，但是对于远期并发症评估稀缺。本研究通过回顾研究比较NSRH和RH术式的长期生存结局和远期并发症情况，评价保留盆腔自主神经宫颈癌根治术对宫颈癌患者长期预后和远期并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 通过查询病历系统选取2007年1月至2019年5月在广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科行NSRH术式的宫颈癌患者。患者均签署知情同意书，并得到医院伦理委员会的批准。

1.2 纳入标准 (1)术前均经病理证实为宫颈鳞癌或腺癌；(2)术前均由本院至少两名副高及以上级别的妇科肿瘤医师进行妇检，FIGO分期(2009年)诊断为Ia1～IIa2期;(3)行C型根治性性子宫切除±盆腔淋巴结/腹主动脉旁淋巴结切除+双侧输卵管切除术±卵巢切除/移位；(4)手术路径为腹腔镜或开腹；(5)临床随访时间≥1年。排除标准：(1)失访者及临床病理影像资料不完整；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)合并重大心脑血管疾病(如脑梗塞等)；(4)治疗前合并孤立的远处转移病灶。

原FIGO 2009年分期主要基于临床检查，2018年FIGO妇科肿瘤委员会对分期进行了修订，纳入影像学或病理资料，形成了2018年分期[5]，对肿瘤大小和疾病程度进行临床评估，在新分期影响肿瘤预后研究中发现淋巴结转移影响宫颈癌患者的预后，局部肿瘤的大小比淋巴结转移对预后影响可能更具有意义[6]，因此2009年1月至2018年12月患者使用的是2009年FIGO分期，需将分期转换为2018年FIGO分期。

1.3 倾向性评分匹配 在回顾性观察研究中，选择偏倚是导致组间患者特征分布不均和组间不可比性的主要原因，影响治疗效果的评价[7]。倾向性评分匹配(Propensity Score Matching，PSM)是用于分析观察性研究数据的一种均衡组间的偏倚和混杂因素的分布，模拟随机试验中受试者的随机分配的常用统计学方法，是调整混杂变量和减少选择偏倚的有力工具[8]，用于估计受试者在给定协变量基础上被分配到暴露组的概率[9-10]。logistics回归模型是估计倾向性评分的最常用方法，求解出倾向性评分值后，采用最邻近匹配法和卡钳匹配法进行组间匹配，采用标准均值差(standardized mean differences，SMD)进行PSM匹配后组间均衡性检验(SMD<0.1[11]，即表示匹配效果良好)，并绘制标准差异图[12-13]。

1.4 随访 本研究的主要结局事件是复发和总生存时间指标。复发是指规范手术治疗后1年，放化疗后6个月出现新的病灶。通过检验和影像学评估患者复发部位，活检组织病理证实为宫颈恶性肿瘤复发。无复发生存(recurrence free survival，RFS)时间为从手术日期至发现肿瘤进展或肿瘤复发日期的时间间隔。总生存(overall survival，OS)时间为从患者手术日期至死于宫颈癌的日期或最后一次随访日期的时间间隔，以月为单位。本研究的截止事件为失访者、死于其他疾病者和存活者。对所有患者进行电话随访，末次随访时间截至2020年5月13日。

2 结 果

2.1 纳入研究人群的流程和基本特征 2007年1月至2019年5月通过电子病历系统查询，共有2178例行根治性子宫切除术的宫颈癌患者。根据纳入和排除标准，筛选出942例，进行2018年FIGO新分期转换，最终筛选出可比性NSRH组患者48例，RH组792例(图1)。将不同C型手术方式(NSRH组=1，RH组=0)作为应变量，将年龄、体质量指数、FIGO分期(2018年)、新辅助化疗、组织病理分级、神经侵犯、病理类型、术后辅助治疗作为协变量，匹配前NSRH和RH两组在FIGO分期、手术方式上存在统计学差异。为了减少不同协变量引起的偏倚，采用基于logistic回归的PSM，采用最邻近匹配法，卡钳值为0.04，将NSRH组和RH组进行1∶2匹配，共有45对匹配成功，两组患者在以上协变量间无显著差异(P均>0.05)，见表1。使用PS分布抖点图表示两组匹配前后的分布情况，见图2A；用Love-plot图展示PSM前后各协变量分布平衡性，SMD均<0.1，表明各协变量在组间均衡分布，见图2B。

图1 研究设计流程图

表1 患者PSM匹配前后基本临床病理特征

图2 PS分布抖点图和Love-plot图A:PS分布抖点图;B:Love-plot图

2.2 复发和生存结果 中位随访时间为47.2个月(范围12～85个月)，其中NSRH组47.5个月，RH组47.1个月，NSRH组有3例失访，1例肿瘤复发后死于肿瘤，1例复发肺转移健在，失访率为6.7%。RH组有8例失访，5例肿瘤复发后死于肿瘤，失访率为8.9%。两组的失访率比较，差异无统计学意义(χ2=0.012，P=0.911)。Kaplan-Meier法计算两组的总生存率和无复发生存率，并进行log-rank检验，两组的总生存率和无复发生存率无明显差异(P>0.05)。见图3。

图3 两组患者的总无复发生存率及总生存率比较A:两组患者总无复发生存率的比较;B:两组患者总生存率的比较

2.3 两组术后3年以上膀胱和直肠功能恢复情况的比较 删除失访病例，超过术后3年的健存患者纳入研究，并进行1∶2 PSM匹配。术后1例患者常合并多种膀胱和直肠功能障碍症状。NSRH和RH组的膀胱功能障碍总发生率无差异[9/26(34.6%) vs 15/52(28.8%)，P=0.795]，漏尿、咳嗽漏尿、尿急、尿潴留、排尿困难发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两者的直肠肛门障碍总发生率无显著差异[7/26(26.9%) vs 14/52(26.9%)，P=1.000]，两者发生便秘、排便急迫、排便时疼痛、无法排尽大便发生情况比较，均无统计学差异，见表2。

表2 两组在膀胱功能和直肠功能障碍方面的比较[n(%)]

3 讨 论

目前较多研究表明，与RH相比，NSRH可降低膀胱和直肠功能障碍发生率，且不影响复发和生存率[4,14]。但大部分研究缺乏对照组，随访时间短，无法判断NSRH远期疗效，更重要的是生存结局可能受新辅助化疗或术后辅助治疗所混淆。通过PSM匹配，控制影响宫颈癌预后因素的平衡分布，发现NSRH与RH具有类似的肿瘤学结果，与Gil-Moreno等[15]长达17年随访的回顾性研究NSRH生存结果相一致。关于比较NSRH和RH的生存分析，缺乏足够的病例数、随访时间长的随机对照试验。Roh等[16]表明，开腹NSRH和RH组术后10年DFS和OS无差异。本研究发现，术后3年以上NSRH和RH的膀胱和直肠肛门功能障碍症状发生率无差异，与Zhao等[17]研究一致，这可能与RH术后神经重塑有关。以上研究多为回顾性研究，缺乏关于患者术后长期膀胱和直肠功能的主观评估指标，研究结论存在一定偏差。因此，需开展多中心、前瞻性、随机对照研究,以进一步验证NSRH治疗对宫颈癌的远期疗效。

宫颈癌的治疗需要平衡手术效果和术后并发症，行NSRH术应考虑嗜神经浸润可能[18]。NSRH术后若组织病理检测提示神经侵犯，可能使得NSRH术式失去意义。文献报道，周围神经浸润(perineural invasiveness,PNI)可通过术前CT、MRI和组织学等准确定位[19-20]，主要发现在口腔鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌中，在宫颈癌中的相关术前检测少之甚少。Howe等[21]报道，宫颈癌患者病灶沿神经向周围扩散至坐骨神经或15cm以外的位置，可通过MRI检测出来，因此需更多的研究为术前影像检测PNI和制定NSRH纳入标准[18]提供参考依据。随着腹腔镜设备改进和腹腔镜根治性子宫切除术的深入研究，腹腔镜技术不断引入NSRH术式，腹腔镜的放大倍数使得术中识别和分离神经纤维更加容易，为NSRH提供了一种更方便的手术路径。最近一项LACC试验[22]和一项研究[23]表明，腹腔镜手术患者比开腹手术有更差的生存结局，关于腹腔镜下保留盆腔自主神经宫颈癌根治术是否比开腹的生存结局更差，尚未可知。目前文献报道，NSRH大多通过腹腔镜完成，并不能提供腹腔镜和开腹在NSRH领域生存结局差异的强有力证据，因此选择何种手术途径进行NSRH有待进一步大样本研究。

本研究具有以下局限性：(1)本研究为单中心回顾性队列研究，存在选择偏倚和回忆偏倚，尽管使用PSM均衡协变量来减少潜在的选择偏倚，但PSM无法控制不可观测的混杂因素和缺失数据，如宫旁浸润等与预后至关重要的病理因素，采用PSM匹配后结果可能与真实值之间产生偏差。(2)仅通过电话随访患者的主观症状，缺乏尿动力学检测等客观指标对NSRH进行术后远期并发症的评估。(3)由于NSRH手术操作困难和存在预后争议，NSRH推广受限，NSRH病例数有限可能影响结果并限制了相关结论的推断。(4)本研究NSRH患者死亡病例较少，无法使用比例风险回归模型(Cox回归模型)进行生存分析，评估影响NSRH生存结局的危险因素。

综上所述，NSRH术式的长期预后结局与RH相似，NSRH术式并不能改善患者术后远期的并发症。NSRH可能是一种有效的手术方式，但是NSRH诊治流程和手术技术应该规范化，并建立统一的评估标准。NSRH作为宫颈癌治疗的标准手术之前，还需进行更多精心设计和大规模的多中心临床试验来评估其疗效和肿瘤安全性。