张阳 综述 李元媛 原慧萍 审校

哈尔滨医科大学附属第二医院 150001

青光眼是一种以视神经凹陷性萎缩和视野缺损为共同特征的疾病，病理性眼压增高是其主要危险因素。青光眼性视神经损伤在早期阶段难以发现，传统血管检测方式主要有2种，彩色多普勒超声成像无法检测血液流动，荧光素血管造影术为有创方式、有致敏危险且对深层毛细血管检测率极低。其他青光眼检查设备，如眼底照相、光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)等难以评估视网膜和视神经的微血管异常。光相干断层扫描血管成像技术(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一种无创的三维视网膜和脉络膜血流成像技术，通过算法生成视网膜结构和视网膜脉络膜毛细血管高分辨率图像，可对视网膜和脉络膜血管密度和血流进行量化，并能分层观察视网膜脉络膜血流改变，算法的改进提高了深度分辨率[1-2]。OCTA在青光眼视神经损害评估中的应用主要集中在视盘结构、视盘周围血管密度(circumpapillary vessel density，cpVD)、黄斑全层厚度、黄斑区视网膜神经节细胞复合体(macular ganglion cell complex，mGCC)厚度等方面，还可以与眼底照相、视野以及OCT测量的视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度对比分析，为青光眼诊断提供临床依据。本文对应用OCTA技术测量视盘和黄斑区的血管密度在青光眼诊断和进展评估中的研究及血流参数与视神经纤维层和筛板等结构参数和视野参数一致性等研究进展进行综述，评价血流参数在青光眼损害评估中的作用。

1 OCTA在青光眼眼底血流评估中的应用

1.1 原发性开角型青光眼眼底血流评估

1.1.1原发性开角型青光眼眼底血流变化与筛板缺失的关系 青光眼视神经早期损害的主要部位是筛板，且视盘旁β区萎缩(the β-zone peripapillary atrophy，βPPA)的扩大与原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)的发生和发展有关[3]。Suh等[4]利用OCTA对37例伴有βPPA深层微血管丢失的POAG患者和34例无βPPA深层微血管丢失的POAG患者进行对比分析，发现有βPPA深层微血管丢失者筛板缺损发生率、视野平均偏差(mean deviation，MD)、βPPA面积、眼轴长度明显高于无βPPA深层微血管丢失者，cpVD、整体血管密度(whole image vessel density，wiVD)、RNFL厚度、总脉络膜厚度明显低于无βPPA深层微血管丢失者，同时发现患者βPPA深层微血管丢失与筛板缺损、cpVD、wiVD、视野的MD值、RNFL厚度、总脉络膜厚度相关，提示OCTA检测的βPPA深层微血管丢失可作为POAG患者筛板缺失的评估指标之一。

青光眼手术降低眼压后仍需要监测视盘和盘周各层组织结构和功能变化。Kim等[5]应用OCTA测量56例POAG患者小梁切除术前和术后3个月视盘和盘周各层血管密度，发现在小梁切除术后筛板层盘周血管密度明显增加，盘周血管密度与术后筛板曲率指数(lamina cribiosa curve index，LCCI)呈显著负相关。LCCI可作为区分健康眼和青光眼的评价指标之一，OCTA检测筛板中血管密度的增加预示青光眼病情的改善。另有研究报道POAG手术降低眼压后，筛板深度或筛板曲率可以逆转[6-7]。筛板形变的逆转可能会减轻RGC轴突受到的机械压力[8]，从而减轻因机械压力造成的RGC轴突缺血损伤。因此，可以通过OCTA检测筛板的血管密度改变来对青光眼的病情进行及时监测。

1.1.2POAG视盘区域血流变化与结构和功能等参数的关系 OCTA可以检测POAG视盘、盘周及黄斑浅层微血管变化，对青光眼诊断具有一定的价值。Rao等[9]应用OCTA对印度POAG患者39例64眼和健康对照组53例78眼视盘及黄斑进行分析，应用受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curves，AUC)分析视盘、盘周和黄斑区血管密度诊断准确率，应用视野MD评估青光眼的严重程度，发现POAG患者cpVD的AUC明显高于视盘和黄斑，提示cpVD对POAG有较好的诊断能力；同时视野MD与视盘、盘周、黄斑区血管密度的AUC呈负相关，提示OCTA检测的血管密度变化特别是cpVD对POAG严重程度评估具有较高的价值。

OCTA检测眼底血流变化与目前POAG诊断结构和功能参数有一定的一致性。Lee等[10]采用OCTA和无赤光眼底照相对98例伴局部RNFL缺损的POAG眼和45例健康对照眼的视盘进行评估，发现所有POAG眼存在盘周微血管密度降低，POAG患者RNFL缺损部位盘周微血管减少，其与RNFL缺损区域毛细血管的继发性丢失或闭塞密切相关，该研究表明在POAG中OCTA检测的眼底血管密度变化与RNFL结构改变一致。Rao等[11]对印度POAG组67例117眼和健康对照组50例78眼进行研究，发现POAG患者视盘、盘周和黄斑区血管密度的AUC值低于盘沿面积、盘周RNFL厚度和mGCC厚度的AUC值，表明POAG的盘沿面积、盘周RNFL厚度和mGCC厚度诊断能力明显优于相应部位的血管密度。

OCTA观察结果表明，POAG的眼底血管密度变化与结构变化、功能缺损相关联。Lee等[12]应用OCTA对150例POAG眼和45例健康对照眼进行视盘和盘周区域扫描，发现与不伴有脉络膜微血管丢失(microvasculature dropout，MvD)的POAG眼相比，伴有MvD的POAG眼盘周毛细血管丢失更普遍；53.9%POAG眼MvD表现为盘周深层扇形灌注缺损，而对照组未出现MvD；与不伴MvD的POAG眼相比，有MvD的POAG眼整体RNFL较薄，视野MD较差，屈光度较高，眼轴长度较长；MvD圆周范围和位置与RNFL缺损一致。该研究提示POAG视神经损伤部位为盘周深层脉络膜微血管，盘周深层循环与青光眼视神经病变直接相关。

除了视盘和黄斑的血管密度定量指标外，深层脉络膜血管的变化对POAG的诊断也有一定作用。Lee等[13]应用OCTA和吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)对30例存在MvD和13例无MvD的POAG患者进行盘周毛细血管循环的对照研究，发现使用OCTA在盘周脉络膜毛细血管中观察到的局部MvD与ICGA检测到的灌注缺损一致，OCTA可以准确检测盘周脉络膜毛细血管循环受损情况。提示OCTA检测的深层血流灌注异常可作为青光眼损害评价参数。

青光眼视功能的维持需要对各项诊断指标进行长期随访及进展分析，视盘等血流指标的长期监测可以反映青光眼病情的变化和转归。Kim等[14]应用OCTA和OCT对68例POAG患者进行随访观察，2.5年第4次随访发现32.4%(22/68)眼显示MvD区域面积增加，其中MvD面积增加、基线较大的βPPA和视盘缺血与整体RNFL厚度进行性变薄相关。

从以上文献中可以看出，OCTA检测的视盘区域血流参数对诊断及评估POAG视神经损害有重要帮助。然而，对于POAG视神经损害过程中是先发生眼底血流变化还是结构变化，仍需要进一步的前瞻性和纵向研究。

1.1.3POAG黄斑区域血流变化与结构和功能等参数的关系 越来越多的研究证实黄斑区组织的损害在青光眼的诊断中具有重要意义，观察黄斑区各层血流变化对于POAG的诊断具有一定价值。Takusagawa等[2]采用去投影OCTA算法(projection-resolved OCTA，PR-OCTA)对33例视野前青光眼患者和30例正常人进行黄斑灌注缺损对比研究，OCTA扫描区域为6 mm×6 mm。PR-OCTA可以观察黄斑区盘周放射毛细血管网、浅层血管丛、中间血管丛和深层血管丛，其中青光眼患者盘周放射毛细血管网和浅层血管丛组成的浅表血管复合体(superficial vascular complex，SVC)可以看到局灶性毛细血管缺损，青光眼组SVC和全层视网膜血管密度均低于正常对照组，而2个组中间血管丛和深层血管丛的血管密度无明显改变。在整体黄斑血管密度参数中，SVC的血管密度具有最佳诊断准确度(AUC为0.983，灵敏度为96.7%，特异性为95%)。青光眼组SVC的血管密度值与相应的GCC厚度和视野敏感性高度相关(r=0.804、0.530，均P<0.01)。因此认为青光眼损伤首先影响黄斑SVC的灌注而不是更深的血管丛，SVC的血管密度具有最佳评价准确度。该研究提示OCTA对黄斑区血管密度检测可用作青光眼损害的临床评估指标之一。

在POAG损害评估中，发现OCTA检测的黄斑区血流变化与功能缺损的相关性更强，且血流变化比结构损伤更敏感。Yarmohammadi等[15]应用OCTA对健康者31眼、可疑青光眼(glaucoma-suspect，GS)48眼和POAG 74眼进行检查并应用标准自动视野检查评估青光眼严重程度，发现视野MD与cpVD和wiVD的严重程度之间的相关性比其与RNFL厚度和盘沿面积更强，即使在控制结构损伤的影响后，血管密度与视野缺损严重程度也显著相关。但也有研究表明，视盘和RNFL的结构异常通常比标准自动视野检查检测到的视野缺损发展要早[16-17]。Yarmohammadi等[18]对33例单侧视野缺损的POAG患者和33例健康人进行OCTA、SD-OCT和视野检查，结果发现POAG患者视野未缺损眼平均wiVD的AUC为52.0%，高于对侧视野缺损眼的48.8%，但低于健康眼的55.9%。POAG患者视野未缺损眼的盘周RNFL厚度、mGCC厚度和盘沿面积测量值也高于缺损眼，但低于健康眼。wiVD的AUC最高，为0.84；其次是mGCC、盘周RNFL厚度和旁中心凹血管密度，分别为0.78、0.77和0.69，提示在POAG患者发生视野缺损之前，OCTA可以检测到视网膜微血管变化，血管密度对青光眼的早期评估准确度优于RNFL，可以反映青光眼病理生理学相关的组织损伤。多数研究者选择扫描区域大小为3 mm×3 mm，如Yarmohammadi等[18]扫描黄斑区3 mm×3 mm，发现旁中心凹血管密度的AUC较低，为0.69。Rao等[9]对黄斑区域3 mm×3 mm区域进行扫描发现，黄斑区血管密度的AUC为0.70，但明显低于盘周区域(AUC为0.89)的诊断准确性。Takusagawa等[2]把扫描区域扩大为6 mm×6 mm，结果发现黄斑区血管密度的诊断准确性最佳，AUC为0.983。是否可以通过扩大黄斑区扫描面积来增强黄斑区血管密度对青光眼损害的评价能力，有待进一步研究证实。

1.1.4正常眼压性青光眼黄斑区血流变化与结构参数的关系 正常眼压性青光眼(normal-tension glaucoma，NTG)作为POAG的一种类型，其临床表现更加隐蔽，OCTA检测的血流变化可以为NTG的早期评估提供新的思路。Kim等[19]探讨GS和早期NTG的黄斑浅层微血管密度(superficial microvessel density，SMD)与黄斑神经节细胞内丛状层(ganglion cell-inner plexiform layer，GCIPL)厚度之间的地形关系，研究对象为早期NTG 86例86眼和GS 25例25眼，应用OCTA自动识别GCIPL(分层为RNFL外边界到IPL)和SMD，扫描范围为内径1 mm，外径4 mm，环扫鼻上、上方、颞上、颞下、下方、鼻下6个区域，利用Image J软件处理图像，计算每区平均GCIPL厚度和SMD，应用OCT检测视盘周围RNFL，结果发现在GS和早期NTG中，颞上、颞下和下方区黄斑GCIPL厚度与SMD呈正相关(r=0.191、0.373和0.346，均P<0.05)；GS和早期NTG中上颞区黄斑SMD与1：00～9：00位视盘周围RNFL显著相关，颞下和下方区黄斑SMD与6：00～8：00位视盘周围RNFL显著相关；颞下黄斑SMD的AUC为0.758，当与颞下黄斑GCIPL厚度结合分析时，AUC为0.954。以上研究表明在GS和早期NTG患者中，区域性黄斑SMD与黄斑GCIPL厚度、视盘周围RNFL均有显著相关性，提示OCTA检测的黄斑SMD分析对早期青光眼的临床评价有潜在价值。但黄斑SMD、GCIPL厚度和视盘周围RNFL发生改变的先后顺序需进一步研究探索。

1.2 OCTA对原发性闭角型青光眼的血流评估

原发性闭角型青光眼(primary angle close glaucoma，PACG)视神经损伤的主要发生机制普遍认为是机械压迫学说，但也有研究证实血流变化因素可能与PACG发病机制有关[20]。Rao等[21]应用OCTA对39例63眼POAG、32例49眼PACG和33例48眼健康对照进行横断面研究，将视盘扫描分为鼻侧、鼻下、鼻上、颞侧、颞下、颞上6个区域；发现POAG和PACG中所有cpVD测量值与相应部位RNFL厚度测量值诊断能力相近。尤其是颞下区测量参数对POAG、PACG的诊断能力最好，提示血管密度与结构参数变化在青光眼损害的评估中同等重要。

Zhang等[22]对21例中国单眼急性PACG病史患者进行研究，以未发作的对侧眼作为对照组，采用SD-OCT测量视盘周围RNFL厚度及mGCC厚度，采用OCTA测量cpVD，发现在急性PACG发作眼中，盘周的血管网稀疏明显，局灶性毛细血管缺损非常明显；发作眼cpVD明显低于未发作眼，发作眼cpVD与RNFL厚度和mGCC厚度均呈正相关(r=0.821、0.843，均P<0.01)，与视野MD呈负相关(r=-0.738，P<0.01)，未发作眼cpVD与青光眼相关参数不相关。因此可以看出OCTA检测的视盘区域血流改变对PACG的视神经损害评估有重要作用。

有研究表明在急性PACG中，RNFL和GCC变薄、视野缺损和杯-盘比值增大等通常比POAG更为典型[23-24]。PACG患者同时存在双侧解剖异常，但通常单眼急性发作，而对侧眼则不受影响[22]，压力学说是PACG导致视神经损伤的主要机制，尤其是急性PACG[25]。PACG的这些特点对于临床研究有独特的优势，在今后的工作中应重点关注视盘区域血流变化。

2 OCTA在青光眼的筛查与预测评估中的应用

青光眼筛查和早期诊断对于维持青光眼患者的视功能起重要作用，而寻找能够准确反映早期青光眼损害的客观检查定量指标对于青光眼的早期发现至关重要。Yarmohammadi等[26]应用OCTA对健康人23例、GS 37例和青光眼患者104例共216眼RNFL厚度和视网膜血管密度进行检测分析，发现与GS和健康眼相比，青光眼患者的平均血管密度明显降低；用于区分青光眼和健康眼的AUC以wiVD最高，为0.94，其次为RNFL厚度和cpVD，分别为0.92和0.83；用于区分GS和健康眼的AUC以wiVD最高，为0.70，其次是cpVD和RNFL厚度，均为0.65。以上结果提示OCTA测量的血管密度对于诊断青光眼和GS均优于RNFL，可见OCTA对青光眼的筛查有重要作用。

Kumar等[27]对28眼视野前青光眼、83眼早期青光眼、43眼中期青光眼、45眼晚期青光眼和74眼正常眼进行横断面研究，所有受试者行OCTA、视野检查以及RNFL测量，发现视野前青光眼和各期青光眼的整体血管参数较正常眼变化显著，随着青光眼的进展血管密度逐渐降低，表明OCTA血管参数可作为青光眼早期诊断和评估其严重程度的指标之一，未来可进行纵向研究确定其在青光眼早期诊断和预后中的价值。

目前全世界约有6 000万人罹患青光眼，14%的患者发展到双眼盲，给个人、家庭及社会带来沉重负担[28]。因此对青光眼的早期诊断和评估预测尤为重要。青光眼的发生和发展伴有视网膜血流的改变，OCTA作为一种无创、方便、快捷、可重复的新型血管成像技术，为认识青光眼发病机制和评价青光眼损害提供新指标，可以与视野、OCT和眼底照相等多项指标结合用于综合分析青光眼的病情及进展；但OCTA也存在一定的局限性，如扫描范围有限，对眼球固视要求高。今后随着技术的发展，扫描范围的不断扩大、精确，OCTA会越来越多地应用于青光眼的诊断、预测评估和随访。

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