莫佳妮 颜学兵

徐州医科大学附属医院感染性疾病科，江苏徐州221002

HBV 感染及其相关肝脏疾病的治疗一直是热点研究领域， 现有的抗HBV 治疗药物主要有核苷类似物 （NAs）和IFN。 恩替卡韦和替诺福韦等NAs 以HBV DNA 聚合酶为靶点抑制病毒复制， 但其不能减少共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成，而cccDNA 正是病毒持久存在的原因[1-2]。IFN 治疗也仅对一小部分患者有效， 而且存在一定的不良反应[3-5]。 目前有许多在研的抗HBV 药物，其中核衣壳组装调节剂（CAMs）能破坏前基因组RNA（pgRNA）的封装，导致核衣壳解体，从而影响HBV 复制的多个步骤，同时减少cccDNA库[6]。 本文对各类CAMs 的发展及其与HBV 核心蛋白之间相互作用的研究进展进行综述。

一、核衣壳组装作为药物靶点的可行性

目前在研的抗HBV 药物主要有以宿主蛋白为靶点的宿主靶向药物（HTA）和针对HBV 复制靶点的直接抗病毒药物（DAAs）。 HTA 可直接作用于病毒因子和/或宿主免疫系统，如热休克蛋白90（Hsp90）对HBV 衣壳的形成和稳定有重要影响，抑制或下调Hsp90 可降低HBV 在HepG2.2.15 细胞中的复制[7]。 在研的DAAs 主要包括HBV 入侵抑制剂、HBsAg释放抑制剂、靶向作用于cccDNA 抑制剂、HBV 转录抑制剂、聚合酶抑制剂、核衣壳组装和pgRNA 包装抑制剂。

核衣壳蛋白在HBV 基因组包装、逆转录、胞内运输和维持HBV 复制循环等方面发挥作用[8]。 在HBV 组装过程中，核心蛋白同源二聚体将HBV pgRNA 和聚合酶包裹， 形成具有生物活性HBV 的核衣壳。 有研究使用电荷检测质谱法发现，在HBV 组装过程中早期产生的衣壳颗粒是有缺陷和过度生长的，但是经过一段时间后HBV 会进行自我校正，表明结束装配只是HBV 复制过程中特有阶段，这与先前认为HBV 复制组装过程会产生完美二十面体核衣壳的假设相反[9]。……